COMPUESTOS BICICLICOS DE IMIDAZOL, SU PREPARACION Y USO COMO MEDICAMENTOS.

Compuestos de la fórmula general **(Ver fórmula)**donde R1 significa un grupo piridinilo,

fenilpiridinilo, (piridinilfenil) carbonilo, quinolinilo, fenilquinolinilo, isoquinolinilo, fenilisoquinolinilo o fenantridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que el átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo 10 de oxígeno, y R10 y R11, que pueden ser iguales o distintos, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o ciano, o un grupo pirimidinilo, fenilpirimidinilo, (pirimidinilfenil)carbonilo, quinazolinilo, fenilquinazolinilo, quinoxalinilo, fenilquinoxalinilo o naftiridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que al menos un átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 y R11 tienen el significado antedicho, R2 un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o [1,4]-diazepan-1-ilo, o un grupo amino sustituido con los radicales R4 y R5, donde R4 es un grupo metilo o etilo y R5 un grupo 2-aminoetilo cuyo fragmento etilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido 36 con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo, o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales

La presente invención tiene por objeto nuevos compuestos bicíclicos de imidazol, de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales, sobre todo sus sales fisiológicamente compatibles de ácidos inorgánicos u orgánicos, que poseen valiosas propiedades farmacológicas, concretamente un efecto inhibidor de la actividad del enzima dipeptidilpeptidasa-IV (DPP-IV), su preparación, su uso para prevenir o tratar enfermedades o estados relacionados con una mayor actividad del DPP-IV o que se pueden evitar o mitigar disminuyendo la actividad del DPP-IV, en particular la diabetes del tipo I o II, un medicamento que contiene un compuesto de la fórmula general (I) o una sal fisiológicamente compatible del mismo, así como su preparación.

20 Los documentos WO 02/068420, WO 03/104229, WO 2004/ 018468, WO 2004/050658, WO 2004/111051 y WO 2004/041820 describen compuestos heteroaromáticos bicíclicos como inhibido-res de DPP-IV. En la anterior fórmula I significan R1 un grupo piridinilo, fenilpiridinilo, (piridinilfenil) carbonilo, quinolinilo, fenilquinolinilo, isoquinolinilo, fenilisoquinolinilo o fenantridinilo sustituido con los

radicales R10 y R11, de modo que el átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 y R11, que pueden ser iguales o distintos, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo, o un grupo metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o ciano,

o un grupo pirimidinilo, fenilpirimidinilo, (pirimidinilfenil)carbonilo, quinazolinilo, fenilquinazolinilo, quinoxalinilo, fenilquinoxalinilo o naftiridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que al menos un átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 y R11 tienen el significado antedicho, R2 un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o [1,4]-diazepan-1-ilo, o un grupo amino sustituido con los radicales R4 y R5, donde R4 es un grupo metilo o etilo y R5 un grupo 2-aminoetilo cuyo fragmento etilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo, o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo.

Se prefieren especialmente los compuestos de la fórmula

general I en que R1 es un grupo fenilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o fenantridinilo sustituido con los radicales R10 y

3 R11, de modo que el átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, metoxi o ciano y R11 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

o un grupo fenilpirimidinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo sustituido con los radicales R10 y R11 , de manera que al menos un átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 y R11 tienen el significado antedicho, R2 un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o [1,4]-diazepan-1-ilo, o un grupo amino sustituido con los radicales R4 y R5, donde R4 es un grupo metilo y R5 un grupo 2-aminoetilo cuyo fragmento etilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo, o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

Un primer subgrupo se refiere a aquellos compuestos de la anterior fórmula I en que R1, R2 y A se definen del modo ya citado y R3 representa un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, a sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y

sales.

Un segundo subgrupo se refiere a aquellos compuestos de la anterior fórmula I en que R1, R2 y A se definen del modo ya señalado y R3 representa un grupo piperazin-1-ilo, a sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

Un tercer subgrupo se refiere a aquellos compuestos de la anterior fórmula I en que R1, R2 y A se definen del modo ya señalado y R3 representa un grupo [1,4]-diazepan-1-ilo, a sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

Se prefieren muy especialmente aquellos compuestos de la

anterior fórmula I en que R1 es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo, metilisoquinolinilo o fenantridinilo, en que el átomo de nitrógeno de dichos grupos está sustituido con un átomo de oxígeno, un grupo quinazolinilo o metilquinazolinilo en que un átomo de nitrógeno de dichos grupos está sustituido con un átomo de oxígeno,

o un grupo quinoxalinilo en el que ambos átomos de nitrógeno están sustituido con un átomo de oxígeno, R2 es un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo o piperazin-1-ilo y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 significa un grupo metilo,

o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 significa un átomo de hidrógeno,

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas

y sales; en concreto cabe mencionar los siguientes compuestos de la fórmula general I:

(a) 1-[(4-metil-3-oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)xantina,

(b) 1-[(1-oxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(c) 1-[(3-metil-2-oxi-isoquinolin-1-il)metil]-3

10 metil-7-(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1il)-xantina,

(d) 1-[(5-oxi-fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(e) 1-[(3-oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(215 butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, y

(f) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(2-butin-1-il)5-[(1-oxi-quinolin-2-il)metil)]-3,5-dihidro-imidazo[4,5-d]piridazin-4-ona,

así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, 20 mezclas y sales.

Según la presente invención los compuestos de la fórmula general I se obtienen mediante procedimientos ya conocidos, por ejemplo mediante los siguientes procesos: a) Reacción de un compuesto de fórmula general

**(Ver fórmula)**

donde

R1, R2 y A son tal como se ha definido al principio y

Z1 representa un grupo saliente, tal como un átomo de

halógeno, un grupo hidroxilo, mercapto,

sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi sustituido, por ejem

plo un átomo de cloro o de bromo, un grupo metanosulfo

nilo o metenosulfoniloxi, con R3-H, sus enantiómeros o sus sales, siendo R3 tal como se ha definido al principio.

La reacción se efectúa por conveniencia en un disolvente como isopropanol, butanol, tetrahidrofurano, dioxano, dimetilformamida, dimetilsulfóxido, etilenglicolmonometiléter, etilenglicoldietiléter, N-metil-pirrolidin-2-ona o sulfolano, si es preciso en presencia de una base inorgánica, p.ej. carbonato sódico, carbonato potásico o hidróxido sódico, o de una base orgánica terciaria, p.ej. trietilamina, N-etildiisopropilamina (base de Hünig), pudiendo estas bases orgánicas servir al mismo de tiempo de disolvente, y, dado el caso, en presencia de un acelerante de la reacción tal como un halogenuro alcalino o un catalizador a base de paladio, a temperaturas entre -20 y 180ºC, preferiblemente entre -10 y 120ºC. Sin embargo la reacción también se puede efectuar sin disolvente o en un exceso del compuesto amínico R3-H. b) Desprotección de un compuesto de fórmula general

**(Ver fórmula)**

donde R1, R2 y A son tal como se ha definido al principio y R3'

representa uno de los grupos definidos al principio para R3, en los cuales el grupo amino o imino está protegido con un grupo tal como terc-butiloxicarbonilo, benciloxicarbonilo, formilo o trifluoroacetilo, y además para el grupo amino también entra en consideración el grupo ftalilo.

El radical terc-butiloxicarbonilo se separa...

1. Compuestos de la fórmula general

**(Ver fórmula)**

donde R1 significa un grupo piridinilo, fenilpiridinilo, (piridinilfenil) carbonilo, quinolinilo, fenilquinolinilo, isoquinolinilo, fenilisoquinolinilo o fenantridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que el átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo

10 de oxígeno, y R10 y R11, que pueden ser iguales o distintos, un átomo de hidrógeno, un átomo de flúor, cloro o bromo,

o un grupo metilo, difluorometilo, trifluorometilo, metoxi, difluorometoxi, trifluorometoxi o ciano, o un grupo pirimidinilo, fenilpirimidinilo, (pirimidinilfenil)carbonilo, quinazolinilo, fenilquinazolinilo, quinoxalinilo, fenilquinoxalinilo o naftiridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que al menos un átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 y R11 tienen el significado antedicho, R2 un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o [1,4]-diazepan-1-ilo, o un grupo amino sustituido con los radicales R4 y R5, donde R4 es un grupo metilo o etilo y R5 un grupo 2-aminoetilo cuyo fragmento etilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido

36 con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 un grupo metilo, etilo, propilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo, o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

2. Compuestos de la fórmula general I según la reivindica

ción 1, en los cuales R1 es un grupo fenilpiridinilo, quinolinilo, isoquinolinilo o fenantridinilo sustituido con los radicales R10 y R11, de modo que el átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y

R10 es un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, metoxi o ciano y R11 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo,

o un grupo fenilpirimidinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo o naftiridinilo sustituido con los radicales R10 y R11 , de manera que al menos un átomo de nitrógeno de dichos grupos va sustituido con un átomo de oxígeno, y R10 y R11 tienen el significado antedicho, R2 un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo, piperazin-1-ilo o [1,4]-diazepan-1-ilo, o un grupo amino sustituido con los radicales R4 y R5, donde R4 es un grupo metilo y R5 un grupo 2-aminoetilo cuyo fragmento etilo puede estar sustituido con uno o dos grupos metilo, y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido

37 con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 un grupo metilo, etilo, isopropilo, ciclopropilo o fenilo, o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 un átomo de hidrógeno o un grupo metilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

3. Compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 2, en que R1, R2 y A están definidos como en las reivindicaciones 1 a 2 y R3 representa un grupo 3-aminopiperidin-1ilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

4. Compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 2, en que R1, R2 y A están definidos como en las reivindicaciones 1 a 2 y R3 representa un grupo piperazin-1-ilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

5. Compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 a 2, en que R1, R2 y A están definidos como en las reivindicaciones 1 a 2 y R3 representa un grupo [1,4]-diazepan-1-ilo, sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

6. Compuestos de la fórmula general I según la reivindica

ción 1, en los cuales R1 es un grupo quinolinilo, isoquinolinilo, metilisoquinolinilo o fenantridinilo, en que el átomo de nitrógeno de dichos grupos está sustituido con un átomo de oxígeno, un grupo quinazolinilo o metilquinazolinilo en que un átomo de nitrógeno de dichos grupos está sustituido con

un átomo de oxígeno,

o un grupo quinoxalinilo en el que ambos átomos de nitrógeno están sustituido con un átomo de oxígeno, R2 es un grupo 2-butin-1-ilo, R3 un grupo 3-aminopiperidin-1-ilo o piperazin-1-ilo y A un grupo -CO-N(R6) cuyo átomo de nitrógeno está unido con el anillo imidazo de la fórmula general I, y R6 significa un grupo metilo,

o un grupo -N=C(R7) cuyo átomo de carbono va unido al anillo imidazo de la fórmula general I, y R7 significa un átomo de hidrógeno,

sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

7. Los siguientes compuestos de la fórmula general I según la reivindicación 1

(a) 1-[(4-metil-3-oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(b) 1-[(1-oxi-quinolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin-1il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(c) 1-[(3-metil-2-oxi-isoquinolin-1-il)metil]-3-metil-7(2-butin-1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(d) 1-[(5-oxi-fenantridin-6-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina,

(e) 1-[(3-oxi-quinazolin-2-il)metil]-3-metil-7-(2-butin1-il)-8-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-xantina, y

(f) 2-((R)-3-amino-piperidin-1-il)-3-(2-butin-1-il)-5[(1-oxi-quinolin-2-il)metil)]-3,5-dihidro-imidazo-[4,5d]piridazin-4-ona,

así como sus tautómeros, enantiómeros, diastereoisómeros, mezclas y sales.

8. Sales fisiológicamente compatibles de los compuestos según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 7 con ácidos inorgánicos u orgánicos.

9. Medicamento que contiene un compuesto según al menos una

5 de las reivindicaciones 1 hasta 7 o una sal fisiológicamente compatible según la reivindicación 8, junto con uno o varios soportes y/o diluyentes inertes.

10. Uso de un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 8, para elaborar un medicamento destinado al tratamiento de la diabetes mellitus de los tipos I y II, de la artritis, de la adiposidad, del trasplante alogénico y de la osteoporosis causada por calcitonina.

11. Método para elaborar un medicamento según la reivindicación 9, caracterizado porque un compuesto según al menos una de las reivindicaciones 1 hasta 8 se incorpora por medios no químicos a uno o varios soportes y/o diluyentes inertes.

12. Método para preparar los compuestos de la fórmula general I según las reivindicaciones 1 hasta 8, caracterizado porque a) un compuesto de fórmula general

**(Ver fórmula)**

donde R1, R2 y A son tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 hasta 7 y Z1 representa un grupo saliente, tal como un átomo de halógeno, un grupo hidroxilo, mercapto, sulfinilo, sulfonilo o sulfoniloxi sustituido,

40 se hace reaccionar con R3-H, sus enantiómeros o sus sales, siendo R3 tal como se ha definido al principio, o b) un compuesto de fórmula general

**(Ver fórmula)**

5 donde R1, R2 y A son tal como se ha definido en las reivindicaciones 1 a 7 y R3' representa uno de los grupos definidos al principio para R3, en los cuales el grupo amino o imino está bloqueado con un grupo protector, se desprotege y/o seguidamente, dado el caso, los grupos protectores empleados se separan durante la reacción y/o los compuestos así obtenidos de la fórmula general I se separan en sus enantiómeros y/o diastereoisómeros y/o los compuestos obtenidos de la fórmula general I se convierten en sus sales, sobre todo en sus sales fisiológicamente compatibles con ácidos inorgánicos u orgánicos para uso farmacéutico.