COMPOSICIONES PARA COMBATIR RESISTENCIA A ANTIBIÓTICOS MEDIADA POR BETA-LACTAMASA USANDO INHIBIDORES DE BETA-LACTAMASA ÚTILES PARA INYECCIÓN.

Una composición farmacéutica para combatir la resistencia a antibiótico mediada por beta-lactamasa usando inhibidor de beta-lactamasa que comprende:

a) el antibiótico beta-lactama ceftriaxona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo b) el inhibidor de beta-lactamasa sulbactama o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que los compuestos de la parte (a) y la parte (b) se mezclan en una relación en peso de 1:4 a 4:1, preferiblemente de 1:3 a 3:1, más preferiblemente 2:1 a 1:2, c) un inhibidor de formación de partículas que es un agente quelante de ácido aminocarboxílico que es EDTA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el intervalo de 0,002 mg/ml a 10 mg/ml, tras reconstitución y en la que dicha composición es una combinación de dosis fija para ser administrada por vía parenteral tras reconstitución con un volumen de disolvente acuoso seleccionado de agua estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección y solución de cloruro de sodio estéril isotótica, en la que dicha composición comprende además un agente de ajuste de la tonicidad farmacéuticamente aceptable que hace la composición fisiológicamente isotónica seleccionado del grupo constituido por cloruro de sodio y dextrosa, mezclándose previamente dicho agente de tonicidad con la composición, o usándose durante dicha reconstitución o alternamente en el momento de infusión

La invención se refiere a composiciones farmacéuticas que contienen ceftriaxona (normalmente como ceftriaxona sódica) y sulbactama (normalmente como sulbactama sódica) comercialmente disponibles como ceftriaxona sódica y sulbactama sódica. Tales composiciones son de utilidad para la administración intramuscular o intravenosa como antibióticos para pacientes hospitalizados con infecciones graves específicamente debidas cepas bacterianas que producen betalactamasa. La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que incluye además un agente quelante de ácido aminocarboxílico, por ejemplo, ácido etilendiamintetracético (EDTA), o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Se ha encontrado normalmente que las composiciones farmacéuticas descritas en la presente memoria mejoran la resistencia a la formación de partículas en soluciones que se van a administrar por vía parenteral.

Ha habido una incidencia creciente de la resistencia bacteriana a antibióticos de β-lactama en los últimos 15 años, a pesar de la introducción de nuevos agentes antibacterianos potentes que pertenecen a nuevas clases químicas tales como penemos, cefemos, oxacefemos, monobactamas y carbafenemos.

Del Carmen Rodriguez M., y col. (2004), en su estudio, “Phenotypic confirmation of extended-spectrum beta-lactamases (ESBL) in clinical isolates of Escherichia coli and Klebsiella pneumoniae at the San Juan Veterans Affairs Medical Center”, han informado a cerca de ESBL como un importante mecanismo de resistencia a antibióticos B-lactama en bacterias gran-negativas (GNB). Estos son enzimas que hidrolizan antibióticos B-lactama más viejos así como también cefalosporinas y monobactamas de amplio espectro.

Jacoby GA., (1994), en su artículo “Genetics of extended-spectrum betalactamases” describe que las bacterias han adaptado la resistencia a aztreonam, cefotaximas, ceftazidimas, ceftriaxona y otras oxiimino-beta lactamas, alterando las beta-lactamasas de clase A y de clase D mediadas por plásmido existentes.

Niemeyer DM., (1994), en su artículo, “Regulation of beta-lactamase induction in gram-negative bacteria: a key to understanding the resistance puzzle”, describe que las infecciones provocadas por microorganismos resistentes a fármaco han supuesto un desafío médico debido al advenimiento de terapia antimicrobiana. Con la emergencia de cepas resistentes se pusieron a disposición nuevos antibióticos y se introdujeron con gran éxito hasta esta década. La aparición de microorganismos multi-resistentes supone una implicación de salud pública real

e inmediata.

Danziger LH y Pendland SL, (1995) en su artículo, “Bacterial resistance to beta-lactam antibiotics”, han encontrado que la mayor parte de los antimicrobianos prescritos más habitualmente en los Estados Unidos son antibióticos beta-lactama, y los mecanismos más comunes de resistencia bacteriana a estos agentes es la inactivación por beta-lactamasa.

Medeiros AA., (1997), en su artículo de investigación, “Evolution and dissemination of beta-lactamases accelerated by generations of beta-lactam antibiotics”, ha establecido que las beta-lactamasas son el principal mecanismo de resistencia bacteriana para antibióticos beta-lactama.

Ritter E., y col. (1992) en su artículo (artículo en alemán) “Outbreak of a nosocomial infection of SHV2-beta-lactamase-containing Klebsiella pneumonia straits in an operative intensive care unit”, estableció que cepas resistentes de Klebsiella pneumoniae producían el tipo de beta-lactamasa de amplio espectro SHV2. Por tanto las bacterias eran resistentes a cefalosporinas de tercera generación, tales como cefotiama, cefotaxima y ceftriaxona y también a aminoglicósidos y acilaminopenicilinas.

S. J. Cavalieri, y col., (1991) en su artículo, “Influence of beta-lactamase inhibitors on the potency of their companion drug with organisms possessing class I enzymes”, emprendieron un estudio que se diseñó para valorar la capacidad de sulbactama y clavulanato para inducir beta-lactamasas en dos cepas de cada una de Enterobacter cloacae, Citrobacter freundii, Serratia marcescens, y Pseudomonas aeruginosa ambas in vitro e in vivo. Los datos sugieren que los inhibidores de beta-lactamasa pueden influir en la potencia in vivo de su fármaco acompañante.

Ghatole M., y col., (2004) en su artículo, “Correlation of extended spectrum beta-lactamases production with cephalosporin resistente in gram negative bacilli”, describieron que la producción de beta-lactamasa es un importante mecanismo de desarrollo de resistencia para el grupo beta-lactama de antibióticos. Las cefalosporinas con espectro extendido de actividad y estabilidad fueron introducidas para superar esta resistencia, pero se describió la producción precoz de becta-lactamasa de amplio espectro (ESBL), que es inducible por naturaleza.

Lopez-Hernandez S y col., (1999) en su artículo, “In vitro activity, of betalactam agents and beta-lactamase inhibitors in clinical isolates of Acinetobacter baumannii”, compararon la actividad in vitro de agentes de betalactama (ampicilina, piperacilina y ticarcillina), inhibidores de betalactamasa (ácido clavulánico, sulbactama y tazobactama) solos y en combinación con agentes de betalactama (amoxicilina – ácido clavulánico, ampicilina-sulbactama, piperacilina-tazobactama y ticarcillina-clavulánico) frente a 156 aislados clínicos de A. baumannii. La sulbactama fue el único inhibidor de betalactamasa que mostró buena actividad in vitro, con una baja MIC(50) y MIC(90) (y 32 mg/l, respectivamente) similar a ampicilina/sulbactama (2 y 16 mg/l, respectivamente). La sulbactama podría ser buena alternativa terapéutica para el tratamiento de infecciones de A. baumannii multi-resistentes.

Sadar HS., y col., (2000) en su artículo, “Comparative evaluation of the in vitro activity of three combinations of beta-lactams with beta-lactamase inhibitors: piperacillin/tazobactam, tircarcillin/clavulanic acid y ampillicin/sulbactam”, encontraron que ticarcillina / ácido clavulánico era activo frente al 85.8% de Enterobacteriaceae, mientras que ampicilina/sulbactama inhibió el 83,2% de las muestras.

Finegold SM, (1999) en su artículo, “In vitro efficacy of beta-lactam/betalactamase inhibitor combinations against bacteria involved in mixed infections”, encontró que las infecciones mixtas son normalmente provocadas por un conjunto relativamente limitado de bacterias, contribuyendo los patógenos anaerobios y oportunistas a su gravedad. Con el fin de hacer la mejor elección terapéutica para un paciente con una infección para toda la vida, que es probablemente de etiología mixta, los facultativos deberían estar seguros de los organismos que está probablemente implicados y del hecho de que la mayoría de ellos producirán betalactamasa. De las opciones disponibles para terapia empírica, las combinaciones de inhibidor de beta-lactama/beta-lactamasa representan una buena elección. Sus espectros antibacterianos incluyen tanto patógenos aerobios como anaerobios.

Fantin B., y col., volumen 34, nº 4, 1990, páginas 581-586 desvelan una composición farmacéutica para inyección que comprende ceftriaxona y sulbactama en una relación en peso predeterminada.

Es evidente que hay una necesidad de proporcionar una formulación de antibiótico económica que sea efectiva contra el aumento de variedad de cepas bacterianas que producen β-lactamasa. Hay también una necesidad de que tales formulaciones sean proporcionadas en forma que se pueda administrar por vía parenteral. Hay también una necesidad de desarrollar formulaciones de antibiótico que no conduzcan a una rápida emergencia de cepas bacterianas resistentes.

De acuerdo con lo anterior los objetos y ventajas de la presente invención se describen como sigue:

Un objeto de la presente invención es proporcionar una formulación de

antibiótico efectiva contra cepas bacterianas que producen β lactamasas.

Otro objetivo de la presente invención es proporcionar formulación de antibiótico contra cepas bacterianas que producen β lactamasas en formas de administración por vía parenteral.

Aún otro objeto de la presente invención es desarrollar formulaciones de antibiótico que no conduzcan a emergencia rápida de cepas bacterianas resistentes.

Un objeto más de la presente invención es proporcionar dosis...

1. Una composición farmacéutica para combatir la resistencia a antibiótico

mediada por beta-lactamasa usando inhibidor de beta-lactamasa que comprende: a) el antibiótico beta-lactama ceftriaxona o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo b) el inhibidor de beta-lactamasa sulbactama o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el que los compuestos de la parte (a) y la parte (b) se mezclan en una relación en peso de 1:4 a 4:1, preferiblemente de 1:3 a 3:1, más preferiblemente 2:1 a 1:2, c) un inhibidor de formación de partículas que es un agente quelante de ácido aminocarboxílico que es EDTA o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en el intervalo de 0,002 mg/ml a 10 mg/ml, tras reconstitución y

en la que dicha composición es una combinación de dosis fija para ser administrada por vía parenteral tras reconstitución con un volumen de disolvente acuoso seleccionado de agua estéril para inyección, agua bacteriostática para inyección y solución de cloruro de sodio estéril isotótica, en la que dicha composición comprende además un agente de ajuste de la tonicidad farmacéuticamente aceptable que hace la composición fisiológicamente isotónica seleccionado del grupo constituido por cloruro de sodio y dextrosa, mezclándose previamente dicho agente de tonicidad con la composición, o usándose durante dicha reconstitución o alternamente en el momento de infusión.

2. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1, en la que: a) ceftriaxona está presente como sal sódica de la misma, y b) sulbactama está presente como sal sódica de la misma.

3. Una composición de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en la que el contenido en sodio total de dicha combinación de dosis fija, se encuentra en el intervalo de 16,5 mg (0,719 mEq) a 264,6 mg (11,48 mEq) de sodio y están presentes en cantidad farmacéuticamente efectiva correspondiente a 1 a 10 dosis unitarias, en un recipiente graduado.

4. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) ceftriaxona sódica en una cantidad de 2 g, calculada como ácido de ceftriaxona libre,

(b) sulbactama sódica en una cantidad de 1 g, calculada como ácido de sulbactama libre, y

(c) EDTA en una cantidad de 2 mg, siendo reconstituida dicha composición con 20 ml de agua para inyección, en la que la cantidad total de contenido en sodio de dicha ceftriaxona sódica y dicha sulbactama sódica es 264,6 mg con 11,48 mEq de sodio.

5. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) ceftriaxona sódica en una cantidad de 1 g, calculada como ácido de ceftriaxona libre,

(b) sulbactama sódica en una cantidad de 0,5 g, calculada como ácido de sulbactama libre, y

(c) EDTA en una cantidad de 1 mg, siendo reconstituida dicha composición con 10 ml de agua para inyección, en la que la cantidad total de contenido en sodio de dicha ceftriaxona sódica y dicha sulbactama sódica es 132,3 mg con 5,74 mEq de sodio.

6. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) ceftriaxona sódica en una cantidad de 0,5 g, calculada como ácido de ceftriaxona libre,

(b) sulbactama sódica en una cantidad de 0,25 g, calculada como ácido de sulbactama libre, y

(c) EDTA en una cantidad de 0,5 mg, siendo reconstituida dicha composición con 5 ml de agua para inyección, en la que la cantidad total de contenido en sodio de dicha ceftriaxona sódica y dicha sulbactama sódica es 66,15 mg con 2,87 mEq de sodio.

7. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) ceftriaxona sódica en una cantidad de 0,25 g, calculada como ácido de ceftriaxona libre,

(b) sulbactama sódica en una cantidad de 0,125 g, calculada como ácido de sulbactama libre, y

(c) EDTA en una cantidad de 0,25 mg, siendo reconstituida dicha composición con 4 ml de agua para inyección, en la que la cantidad total de contenido en sodio de dicha ceftriaxona sódica y dicha sulbactama sódica es 33,075 mg con 1,435 mEq de sodio.

8. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, que comprende:

(a) dicha ceftriaxona sódica en una cantidad de 0,125 g, calculada como ácido de ceftriaxona libre,

(b) dicha sulbactama sódica en una cantidad de 0,0625 g, calculada como ácido de sulbactama libre, y

(c) dicho EDTA, presente en una cantidad de 0,125 mg, siendo reconstituida dicha composición con 2 ml de agua para inyección, en la que la cantidad total de contenido en sodio de dicha ceftriaxona sódica y dicha sulbactama sódica es 16,535 mg con 0,717 mEq de sodio.

9. Una composición como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, envasada y sellada en un recipiente estéril bajo capa de gas inerte, en la que dicho recipiente es uno o varios de un vial, una ampolla, una jeringa, un envase, una bolsa y un auto-inyector, en el que el espacio interior de dicho recipiente comprende un volumen lleno ocupado por dicha composición en forma reconstituida y un volumen de cabezal ocupado asépticamente por una microatmósfera limitada por un gas inerte, que comprende esencialmente uno o más gases inertes que se seleccionan del grupo constituido por gases nobles y nitrógeno, preferiblemente nitrógeno, siendo el volumen de dicho gas nitrógeno no más del 5% de dicho volumen de cabezal, y en el que la relación de dicho volumen de llenado a dicho volumen de cabezal no es menor de 1:1.

10. Un procedimiento para la preparación de una composición para combatir resistencia a antibiótico mediada por beta-lactamasa usando inhibidor de betalactamasa, útil para inyección, capaz de aplicación farmacéutica, que comprende

las etapas de:

(a) llenado/mezcla en condiciones de esterilidad de dos ingredientes activos, siendo el primer ingrediente activo ceftriaxona sódica y el segundo ingrediente activo sulbactama sódica, (b) adición de una sal disódica de ácido etilendiamintetraacético inhibidor de formación de partículas,

(c) continuar dicha mezcla en condiciones de esterilidad durante un periodo que varía de 1 hora a 4 horas,

(d) proporcionar la mezcla en condiciones de esterilidad asépticamente

10 para conseguir la dosis deseada en cualquier relación en peso de la reivindicación 1, y

(e) cubrir asépticamente previa-posteriormente con gasificación inerte.