Composición farmacéutica que comprende

A) un agente terapéutico de liberación lenta que comprende una biguanida y un polímero hidrófilo y/o al menos uno o más polímeros hidrófobos y/o al menos uno o más materiales hidrófobos,

B) un agente terapéutico de liberación lenta o inmediata que comprende una sulfonilurea y, para una liberación lenta, un polímero hidrófilo y/o al menos uno o más polímeros hidrófobos y/o al menos uno o más materiales hidrófobos, y

C) un componente de liberación inmediata que comprende glitazona

en donde la composición farmacéutica es una combinación de dosis fijas para su uso en el tratamiento de diabetes y sus trastornos asociados

Composiciones orales para el tratamiento de diabetes.

Campo de la invención

Esta invención describe un sistema farmacéutico de suministro de fármacos según las reivindicaciones para formular una combinación de fármacos preferiblemente con solubilidad en agua y una ventana de absorción limitada, en combinación con otro fármaco de liberación inmediata/sostenida perteneciente a una clase diferente, en combinación con aún otro fármaco de liberación inmediata perteneciente aún a otra clase diferente, para proporcionar una forma farmacéutica que intrínsicamente tiene una permanencia gástrica prolongada. Estas formulaciones novedosas que implican fármacos de triple combinación, pueden usarse para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como diabetes mellitus no insulinodependiente (DMNID) para mejorar el control glucémico en pacientes diabéticos durante su tratamiento de mantenimiento con fármacos antidiabéticos, enfermedades del sistema cardiovascular en las que es beneficioso un tratamiento de triple combinación o bien terapéutica o bien profilácticamente y en las que al menos uno de los agentes en la triple combinación es un candidato para la formulación de un producto de liberación sostenida. También proporciona de un sistema de suministro que comprende un mínimo de tres agentes terapéuticos usados para cualquier tratamiento beneficioso de dolencias en seres humanos.

Antecedentes de la invención

La diabetes mellitus de tipo II es un trastorno metabólico progresivo con diversas manifestaciones patológicas y a menudo se asocia con el metabolismo de los lípidos y los trastornos del metabolismo de la glucosa. Los efectos a largo plazo de la diabetes resultan de sus complicaciones vasculares; las complicaciones microvasculares de retinopatía, neuropatía y nefropatía y las complicaciones macrovasculares de enfermedades cardiovasculares, cerebrovasculares y vasculares periféricas. En un inicio, la dieta y el ejercicio son el soporte principal del tratamiento de la diabetes tipo II. Sin embargo, van seguidos de la administración de agentes hipoglucemiantes orales. Los fármacos actuales usados para tratar la diabetes tipo II y sus síndromes precursores tales como la resistencia a la insulina, incluyen clases de compuestos, tales como, entre otros, biguanidas, glitazonas y sulfonilureas.

Las biguanidas representadas principalmente por la metformina, fenformina y buformina, ayudan en el control glucémico inhibiendo la producción de glucosa hepática, reduciendo la absorción intestinal de glucosa y potenciando la absorción de glucosa periférica. Las biguanidas, especialmente la metformina, reducen la glucosa plasmática tanto basal como posprandial y por tanto mejora la tolerancia a la glucosa en los pacientes. La metformina ejerce una acción normoglucémica con riesgo reducido de acidosis láctica y también se conoce que reduce los niveles de triglicéridos en sangre. Por tanto, es un modo de tratamiento preferido entre las biguanidas.

Las glitazonas, representadas principalmente por la clase de glitazonas que incluye, por ejemplo, rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona, entre otras, actúan aumentando la sensibilidad de los receptores de insulina en el organismo y reduciendo la resistencia a la insulina periférica. Las glitazonas, preferiblemente la pioglitazona, estimulan la adipogénesis y reducen los triglicéridos en plasma y las concentraciones de ácidos grasos libres. Éstos potencian la acción de la insulina a nivel celular pero no estimulan la liberación de insulina, ni imitan su acción.

Las sulfonilureas, representadas principalmente por la glipizida, glimepirida, gliburida, glibornurida, glisoxepida, gliclazida, acetohexamida, clorpropamida, tolazamida y tolbutamida, entre otras, ayudan en el control o tratamiento de la DMNID estimulando la liberación de insulina endógena desde las células beta del páncreas.

Las biguanidas, glitazonas y sulfonilureas están disponibles comercialmente en forma de comprimidos de los fármacos individuales, o bien formulaciones de liberación inmediata (LI) o bien, en algunos casos, formulaciones de liberación controlada (LC), que se administran por vía oral a los pacientes que los necesitan, en protocolos que requieren la administración única del componente individual. La monoterapia con metformina se usa como tratamiento de primera línea en pacientes diabéticos pero puede complementarse con otros fármacos cuando surge un fallo secundario de la terapia. La adición de una glitazona y sulfonilurea al tratamiento simultáneo proporciona un equilibrio de liberación estimulada de insulina mientras se mejora la resistencia a la insulina y por tanto proporciona un nivel óptimo de control glucémico inalcanzable con cualquier medicamento solo. Pero, múltiples medicamentos como aquéllos para la profilaxis o el tratamiento de enfermedades habitualmente dan como resultado inconveniencias para el paciente y en consecuencia, el incumplimiento del paciente del régimen de dosificación recomendado. Durante mucho tiempo, se ha reconocido en la práctica de la medicina la facilidad de usar tratamiento de combinación para múltiples medicamentos en contraposición a administraciones separadas de los medicamentos individuales. Un tratamiento de este tipo proporciona una ventaja terapéutica para el beneficio del paciente y del médico. Además, tal tratamiento proporciona tanto el aumento de la comodidad del paciente como la mejora del cumplimiento del paciente que resultan de evitar la omisión de dosis por la mala memoria del paciente.

A continuación se facilita un breve perfil lógico para una triple combinación de este tipo basándose en el mecanismo farmacológico de acción de las clases individuales de fármacos:

La resistencia a la insulina y la secreción reducida de insulina son las dos anomalías fundamentales en los pacientes diabéticos tipo II. Por tanto, los dos principales enfoques de tratamiento son reducir la resistencia a la insulina o aumentar la sensibilidad a la insulina y aumentar la secreción de insulina desde las células beta del páncreas. Los tejidos más comúnmente resistentes a las acciones de la insulina son el hígado, los músculos esqueléticos y los tejidos adiposos. Por tanto, las estrategias de tratamiento dirigidas hacia la mejora de la sensibilidad a la insulina de estos tejidos principales ayudan en la mejora global de la sensibilidad a la insulina. Se conoce que la pioglitazona desempeña un papel principal en la mejora de la sensibilidad de los tejidos periféricos como los músculos esqueléticos y los tejidos adiposos, mientras que la metformina tiene su acción primaria sobre el hígado. Por tanto, el tratamiento de combina- ción con pioglitazona y metformina da como resultado acciones sinérgicas para mejorar la sensibilidad a la insulina.

La pioglitazona, un miembro de la clase de la tiazolidindiona de los agentes antidiabéticos, se centra en la resistencia a la insulina mediante la unión al factor de transcripción receptor-? activado por el proliferador de peroxisomas (PPAR-?), promoviendo la síntesis de transportadores de glucosa. Esto potencia la sensibilidad a la insulina, reduciendo de ese modo la hiperglucemia, la hemoglobina glicosilada (HbA1c), la hiperinsulinemia y la hipertrigliceridemia.

Por el contrario, el clorhidrato de metformina promueve la disminución de glucosa reduciendo la producción de glucosa hepática y la gluconeogénesis y potenciando la captación de glucosa periférica. Debido a que la metformina y la pioglitazona actúan a través de diferentes mecanismos, su uso combinado está indicado en pacientes cuya enfermedad se controlan escasamente con la monoterapia.

La pioglitazona aumenta el peso corporal. Sin embrago, puesto que la metformina XL reduce el peso corporal, el tratamiento que consiste en ambos fármacos es probable que evite el aumento excesivo de peso en un individuo.

Metformina XL (liberación prolongada)

La metformina XL es una formulación de retención gástrica de liberación modificada. Debido a su propiedad de retención gástrica, libera metformina gradualmente en pequeñas cantidades, que se absorben bien en la parte superior del intestino delgado y el duodeno. La metformina incorporada en la formulación de retención gástrica se libera lentamente a lo largo de un periodo prolongado de 24 horas; por tanto se administra una vez al día.

La metformina XL tiene distintas ventajas con respecto a la metformina simple que son tal como siguen:

1. Composición farmacéutica que comprende

en donde la composición farmacéutica es una combinación de dosis fijas para su uso en el tratamiento de diabetes y sus trastornos asociados.

2. Composición farmacéutica para su uso según la reivindicación 1, en la que la biguanida se selecciona del grupo que consiste en metformina, su clorhidrato, bromhidrato, fumarato, succinato y p-clorofenoxiacetato-embonato.

3. Composición farmacéutica para su uso según las reivindicaciones 1 ó 2, en la que la sulfonilurea se selecciona del grupo que consiste en glipizida, glimepirida, gliburida, glibornurida, glisoxepida, gliclazida, acetohexamida, clorpropamina, tolazamida y tolbutamida.

4. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la glitazona se selecciona del grupo que consiste en rosiglitazona, troglitazona y pioglitazona.

5. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que el polímero hidrófilo se selecciona del grupo que consiste en hidroxipropilmetilcelulosa, hidroxipropilcelulosa, carboximetilcelulosa sódica, carboximetilcelulosa cálcica, alginato de amonio, alginato de sodio, alginato de potasio, alginato de calcio, alginato de propilenglicol, ácido algínico, poli(alcohol vinílico), povidona, carbómero, pectato de potasio y pectinato de potasio.

6. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en la que al menos un polímero hidrófobo se selecciona del grupo que consiste en etilcelulosa, hidroxietilcelulosa, copolímero de metacrilato de amonio, copolímeros de ácido metacrílico, copolímero de éster etílico del ácido acrílico-ácido metacrílico, copolímero neutro de ésteres del ácido metacrílico, copolímero de ésteres del ácido metacrílico-metacrilato de dimetilaminoetilo, copolímeros de anhídrido maleico-vinil metil éter, sus sales y ésteres.

7. Composición farmacéutica para su uso según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en la que el uno o más de otros material(es) hidrófobo(s) se selecciona(n) del grupo que consiste en ceras tales como cera de abejas, cera de carnauba, cera microcristalina y ozoquerita; alcoholes grasos tales como alcohol cetoestearílico, alcohol estearílico, alcohol cetílico, alcohol miristílico, etc.; y ésteres de ácidos grasos tales como monoestearato de glicerilo, monooleato de glicerol, monoglicéridos acetilados, triestearina, tripalmitina, ceras de ésteres cetílicos, palmitoestearato de glicerilo, behenato de glicerilo y aceite de ricino hidrogenado.

8. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que la formulación de liberación lenta o las formulaciones de liberación lenta incluyen una mezcla de al menos un polímero hidrófilo y al menos un polímero hidrófobo, particularmente en el intervalo de desde 0,05:1 hasta 19:1, más particularmente en el intervalo de desde 0,1:1 hasta 10:1.

9. Composición farmacéutica para su uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que el principio activo de A) es el primer principio activo y está contenido en una cantidad del 10 al 90% p/p de la formulación total, el principio activo de B) es el segundo principio activo y está contenido en una cantidad del 0,025 al 5% de la formulación total en el caso de una formulación de liberación inmediata y en una cantidad del 0,25 al 10% p/p en el caso de una formulación de liberación controlada del segundo componente, y el principio activo en C) es el tercer principio activo y está contenido en una cantidad del 0,25 al 5% p/p de la formulación total.