COMPOSICIONES DE MODULADOR DEL RECEPTOR 5HT2C Y PROCEDIMIENTOS DE USO.

Composición que comprende fentermina y un agonista selectivo del receptor 5HT-2C,

en la que dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C se selecciona de (R)-1-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-metilpiperazina, compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma: **(Ver fórmula)** en la que: R1 es H o alquilo C1-8; R2 es alquilo C1-8, -CH2-O-alquilo C1-8, -C(=O)-O-alquilo C1-8, -C(=O)-NH-alquilo C1-8, OH o CH2OH; R2a es H; o R2 y R2a forman juntos -CH2-CH2-; R3 y R4 son cada uno independientemente H, halógeno, perhaloalquilo, CN, OR5, SR5, NHR5, N(R5)2, OH, arilo o heteroarilo, en los que dicho arilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C1-8, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C1-8; o R3 y R4 junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de O; cada R5 es independientemente alquilo C1-8, alquenilo C1-8, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y R6 es H o alquilo C1-8

Composiciones de modulador del receptor 5HT_2C y procedimientos de uso.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a compuestos que actúan de moduladores de receptores 5HT_2C, a composiciones que incluyen los compuestos y a procedimientos de uso de los compuestos y composiciones.

Antecedentes de la invención

La obesidad es un trastorno potencialmente mortal en el que hay un aumento de riesgo de morbilidad y mortalidad procedente de enfermedades concomitantes tales como diabetes de tipo II, hipertensión, accidente cerebrovascular, cáncer y colecistopatía.

La obesidad es ahora un asunto sanitario importante en el mundo occidental y cada vez más en algunos países del tercer mundo. El aumento en cifras de personas obesas es debido en buena parte al aumento de la preferencia de comidas con alto contenido en grasas, pero también a la disminución en la actividad en la mayoría de la vida de las personas. En los últimos 10 años ha habido un aumento del 30% en la incidencia de obesidad en EE.UU. de forma que actualmente aproximadamente el 30% de la población de EE.UU. se considera ahora obesa.

Tanto si alguien se clasifica como con sobrepeso como si se clasifica como obeso, generalmente se determina basándose de su índice de masa corporal (IMC) que se calcula dividiendo el peso corporal (kg) por la altura al cuadrado (m²). Por tanto, las unidades del IMC son kg/m² y es posible calcular el intervalo de IMC asociado a la mortalidad mínima en cada década de vida. El sobrepeso se define como un IMC en el intervalo 25-30 kg/m², y la obesidad como un IMC superior a 30 kg/m² (véase la Tabla 1 a continuación).

A medida que aumenta el IMC, hay un aumento del riesgo de muerte de una variedad de causas que son independientes de otros factores de riesgo. Las enfermedades más comunes asociadas a la obesidad son enfermedad cardiovascular (particularmente hipertensión), diabetes (la obesidad agrava el desarrollo de diabetes), colecistopatía (particularmente cáncer) y enfermedades de la reproducción. La investigación ha mostrado que incluso una reducción modesta en el peso corporal puede corresponderse con una reducción significativa en el riesgo de desarrollar enfermedad cardiaca coronaria.

Sin embargo, hay problemas con la definición del IMC porque no tiene en cuenta la proporción de masa corporal que es músculo en relación con la grasa (tejido adiposo). Para explicar esto, la obesidad también puede definirse basándose en el contenido de grasa corporal: superior al 25% en hombres y superior al 30% en mujeres.

La obesidad también aumenta considerablemente el riesgo de desarrollar enfermedades cardiovasculares. La insuficiencia coronaria, la enfermedad ateromatosa y la insuficiencia cardiaca están al frente de las complicaciones cardiovasculares inducidas por la obesidad. Se estima que si toda la población tuviera un peso ideal, el riesgo de insuficiencia coronaria disminuiría el 25% y el riesgo de insuficiencia cardiaca y de accidentes cerebrovasculares disminuiría el 35%. La incidencia de enfermedades coronarias se duplica en sujetos de menos de 50 años de edad que tienen un sobrepeso del 30%. El paciente diabético se enfrenta a una reducción de vida del 30%. Después de los 45 años, las personas con diabetes tienen una probabilidad de aproximadamente tres veces más que las personas sin diabetes de tener una enfermedad cardiaca significativa y tienen una probabilidad de hasta cinco veces más de tener un accidente cerebrovascular. Estos hallazgos enfatizan las interrelaciones entre factores de riesgo para diabetes y enfermedad cardiaca coronaria y el posible valor de una aproximación integrada a la prevención de estas afecciones basadas en la prevención de obesidad (Perry, I. J. y col. BMJ310, 560-564 (1995)).

La diabetes también se ha implicado en el desarrollo de enfermedad renal, enfermedades oculares y problemas del sistema nervioso. La enfermedad renal, también llamada nefropatía, se produce cuando se daña el "mecanismo de filtración" del riñón y la proteína se pierde en la orina en cantidades excesivas y eventualmente falla el riñón. La diabetes también es una causa importante de lesión a la retina en la parte trasera del ojo y aumenta el riesgo de cataratas y glaucoma. Finalmente, la diabetes está asociada a lesión de nervios, especialmente en las piernas y los pies, que interfiere con la capacidad de sentir dolor y contribuye a infecciones graves. En conjunto, las complicaciones por diabetes son una de las causas de muerte importantes de la nación.

La primera línea de tratamiento es ofrecer consejo de dieta y estilo de vida a los pacientes tales como reducir el contenido de grasa en su dieta y aumentar su actividad física. Sin embargo, muchos pacientes encuentran esto difícil y necesitan ayuda adicional de terapia con fármacos para mantener resultados de estos esfuerzos.

Los productos más comercializados actualmente han sido insatisfactorios como tratamientos para la obesidad debido a una falta de eficacia o perfiles de efectos secundarios inaceptables. El fármaco más satisfactorio hasta la fecha era el agonista de 5-hidroxitriptamina (5-HT) de acción indirecta d-fenfluramina (Redux^TM), pero informes de defectos en las válvulas cardiacas en hasta un tercio de los pacientes llevaron a su retirada por la FDA en 1998.

Además, recientemente se han lanzado dos fármacos en EE.UU. y Europa: orlistat (Xenical^TM), un fármaco que previene la absorción de grasa por la inhibición de la lipasa pancreática, y sibutramina (Reductil^TM), un inhibidor de la recaptación de 5-HT/noradrenalina. Sin embargo, los efectos secundarios asociados a estos productos pueden limitar su utilidad a largo plazo. Se notifica que el tratamiento con Xenical^TM induce dolor gastrointestinal en algunos pacientes, mientras que la sibutramina se ha asociado a un aumento de la tensión arterial en algunos pacientes.

La neurotransmisión de serotonina (5-HT) desempeña una función importante en numerosos procesos fisiológicos tanto en trastornos físicos como en psiquiátricos. La 5-HT participa en la regulación del comportamiento de la alimentación. Parece que la 5-HT trabaja induciendo una sensación de plenitud o saciedad, por lo que el comer se detiene más pronto y se consumen menos calorías. Se ha mostrado que una acción estimuladora de la 5-HT en el receptor 5HT_2C desempeña una función importante en el control de comer y en el efecto contra la obesidad de d-fenfluramina. Como el receptor 5-HT_2C se expresa en alta densidad en el cerebro (particularmente en las estructuras límbicas, rutas extrapiramidales, tálamo e hipotálamo, es decir, PVN y DMH, y predominantemente en el plexo coroideo) y se expresa en baja densidad o está ausente en tejidos periféricos, un agonista selectivo del receptor 5-HT_2C puede ser un agente contra la obesidad más eficaz y seguro. Por tanto, los ratones con genes inactivados para 5-HT_2C tienen sobrepeso con deterioro cognitivo y susceptibilidad a convulsión.

Se cree que el 5HT_2C puede desempeñar una función en el trastorno compulsivo obsesivo, algunas formas de depresión y epilepsia. Por consiguiente, los agonistas pueden tener propiedades antipánico y propiedades útiles para el tratamiento de disfunción sexual.

En resumen, el receptor 5HT_2C es un receptor diana para el tratamiento de obesidad y trastornos psiquiátricos y puede verse que existe la necesidad de agonistas selectivos de 5HT_2C que disminuyan con seguridad el consumo de comida y el peso corporal. La presente invención se refiere a estos, además de a otros, fines importantes.

Resumen de la invención

En un primer aspecto, la invención muestra una composición que comprende fentermina y un agonista selectivo del receptor 5HT-2C.

En un segundo aspecto, la invención muestra una composición según el primer aspecto en la que el agonista selectivo del receptor 5HT-2C tiene la fórmula (I):

o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma

en la que:

       R₁...

1. Composición que comprende fentermina y un agonista selectivo del receptor 5HT-2C, en la que dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C se selecciona de (R)-1-(5-cloro-2-fluoro-fenil)-2-metilpiperazina, compuestos de fórmula (I) y sales, solvatos e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma:

en la que:

       R₁ es H o alquilo C_1-8;

       R₂ es alquilo C_1-8, -CH₂-O-alquilo C_1-8, -C(=O)-O-alquilo C_1-8, -C(=O)-NH-alquilo C_1-8, OH o CH₂OH;

       R_2a es H;

       o R₂ y R_2a forman juntos -CH₂-CH₂-;

       R₃ y R₄ son cada uno independientemente H, halógeno, perhaloalquilo, CN, OR₅, SR₅, NHR₅, N(R₅)_2, OH, arilo o heteroarilo, en los que dicho arilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_1-8, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_1-8;

       o R₃ y R₄ junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de O;

       cada R₅ es independientemente alquilo C_1-8, alquenilo C_1-8, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y

       R₆ es H o alquilo C_1-8.

2. Composición según la reivindicación 1, en la que:

       R₃ es halógeno, perhaloalquilo, CN, SR₅, NHR₅, N(R₅)₂, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_1-8, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_1-8; y

       R₄ es H, halógeno, perhaloalquilo, CN, SR₅, NHR₅, N(R₅)₂, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_1-8, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo está opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_1-8;

en el que heteroarilo es pirrolilo, pirazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridilo, pirimidinilo, furanilo, piranilo, tienilo, bencimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, oxazolilo, tiazolilo o tiadiazolilo.

3. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que R₁ es H.

4. Composición según la reivindicación 1 ó 2, en la que R₁ es metilo.

5. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R₂ es metilo, etilo, n-propilo o isopropilo.

6. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R₂ es metilo o etilo.

7. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que R₂ y R_2a forman juntos -CH₂CH₂-.

8. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R₃ es cloro.

9. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R₃ es bromo.

10. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R₃ es perhaloalquilo.

11. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R₃ es CF₃.

12. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, en la que R₃ se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo.

13. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que R₄ se selecciona de tienilo, furanilo, pirrolilo, pirazolilo e imidazolilo opcionalmente sustituidos con uno o dos sustituyentes seleccionados de halógeno o metilo.

14. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 12, en la que R₄ es fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_1-8, halógeno y alcoxi.

15. Composición según la reivindicación 1, en la que:

       R₂ es metilo, etilo, isopropilo o CH₂OH;

       o R₂ y R_2a tomados juntos forman -CH₂CH₂-;

       R₃ es halógeno, o un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S, y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_1-8;

       R₄ es H, un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S y hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_1-8, o fenilo opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_1-8, halógeno y alcoxi;

       R₆ es H o metilo.

16. Composición según la reivindicación 1, en la que

       R₁ es: -H o

       alquilo C_1-8;

       R₂ es: alquilo C_1-8,

       -CH₂-O-alquilo C_1-8,

       -C(=O)-O-alquilo C_1-8,

       -C(=O)-NH-alquilo C_1-8,

       -OH, o

       -CH₂OH;

       R_2a es: -H;

       o R₂ y R_2a forman juntos -CH₂-CH₂-;

       R₃ es: halógeno;

       perhaloalquilo; o

       un anillo de heteroarilo de 5 miembros que tiene hasta dos heteroátomos seleccionados de O, N y S;

       R₄ es -H, halógeno, perhaloalquilo, -CN, -OR₅, -SR₅, -NHR₅, -N(R₅)₂, -OH, arilo o heteroarilo, en el que dicho arilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de alquilo C_1-8, halógeno, perhaloalquilo y alcoxi, y dicho heteroarilo puede estar opcionalmente sustituido con hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_1-8;

o:

       R₃ y R₄ junto con los átomos a los que están unidos forman un anillo heterocíclico de 5 ó 6 miembros que tiene un átomo de O;

       cada R₅ es independientemente alquilo C_1-8, alquenilo C_1-8, arilo, heteroarilo, arilalquilo, heteroarilalquilo o perhaloalquilo o alilo; y

       R₆ es -H o alquilo C_1-8;

siempre que:

       si R₆ es distinto de -H, entonces R₄ no puede ser -H; y

       si R₁ y R₂ son metilo, y R₄ es -H, entonces R₃ no puede ser imidazol, imidazol sustituido o un derivado de imidazol;

y en la que:

       arilo denota un grupo aromático monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono;

       heteroarilo denota un grupo aromático monocíclico o policíclico que tiene de 3 a 14 átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos de anillo seleccionados de O, N y S; alcoxi denota -O-alquilo;

       alquilo C_1-8 denota un grupo de hidrocarburo de cadena lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 8 átomos de carbono;

       alquenilo C_1-8 denota un grupo de hidrocarburo de cadena lineal, ramificado o cíclico que tiene de 1 a 8 átomos de carbono y al menos un doble enlace;

       alquilo, distinto de alquilo C_1-8, denota metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, ciclopropilo, n-butilo, sec-butilo, terc-butilo, ciclobutilo, ciclopropilmetilo, n-pentilo, isopentilo, terc-pentilo, ciclopentilo, ciclopentilmetilo, n-hexilo o ciclohexilo.

17. Composición según la reivindicación 1, en la que:

       R₁ es H;

       R₂ es metilo;

       R₃ es cloro, bromo o tienilo;

       R₄ es pirazolil-3-ilo o fenilo en el que dicho pirazolil-3-ilo tiene opcionalmente hasta dos sustituyentes seleccionados de halógeno y alquilo C_1-8, y dicho fenilo tiene opcionalmente un único sustituyente de halógeno; y

       R₆ es H.

18. Composición según la reivindicación 1, en la que:

       R₁ es H o Me;

       R₂ es Me, Et o OH;

       R₂, es H;

       R₃ es F, Cl, Br, I, CF₃ o 2-clorofenilo;

       R₄ es H; y

       R₆ es H.

19. Composición según la reivindicación 1, en la que:

       R₁ es H;

       R₂ es alquilo C_1-8;

       R_2a es H;

       R₃ es halógeno;

       R₄ es H; y

       R₆ es H.

20. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C se selecciona de los siguientes compuestos y sales, solvatos, e hidratos farmacéuticamente aceptables de la misma:

       8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

       8-bromo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

       8-yodo-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

       8-trifluorometil-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

       8-trifluorometil-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

       8-cloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

       8-bromo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

       8-yodo-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

       7,8-dicloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

       7,8-dicloro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

       8-cloro-7-fluoro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina;

       8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina; y

       8-cloro-7-fluoro-1-etil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina.

21. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C es (R)-8-cloro-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma.

22. Composición según la reivindicación 1, en la que dicho agonista selectivo del receptor 5HT-2C es 8-cloro-7-metoxi-1-metil-2,3,4,5-tetrahidro-1H-3-benzazepina o una sal, solvato o hidrato farmacéuticamente aceptable de la misma.

23. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 22, que comprende además un vehículo farmacéuticamente aceptable.

24. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la que la fentermina y el agonista selectivo de 5HT-2C se administran como entidades separadas.

25. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 23, en la que la fentermina y el agonista selectivo de 5HT-2C se combinan para formar una entidad.

26. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para uso como un medicamento.

27. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para uso como un medicamento para el tratamiento de un trastorno de 5HT2C.

28. Composición para uso según la reivindicación 27, en la que el tratamiento de un trastorno de 5HT2C es un tratamiento en un ser humano.

29. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para uso como un medicamento para la profilaxis o el tratamiento de obesidad de un mamífero.

30. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para uso como un medicamento para disminuir el consumo de comida de un mamífero.

31. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para uso en un procedimiento de inducir saciedad en un mamífero.

32. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 para uso en un procedimiento de controlar el aumento de peso de un mamífero.

33. Composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 29 a 32, en la que el mamífero es un ser humano.

34. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o la composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, en la que la fentermina y el agonista selectivo de 5-HT2C se proporcionan en cantidades para dar un efecto sinérgico en la disminución del consumo de comida en un mamífero.

35. Composición según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 25 o la composición para uso según una cualquiera de las reivindicaciones 26 a 33, en la que la cantidad de fentermina sola y la cantidad de agonista selectivo de 5-HT2C solo son terapéuticamente subeficaces en la disminución del consumo de comida en un mamífero.

36. Forma farmacéutica unitaria de una composición según una cualquiera de la reivindicación 1 a 25.

37. Forma farmacéutica de la reivindicación 36, en la que la fentermina y el agonista selectivo del receptor 5HT-2C se proporcionan en cantidades para dar un efecto sinérgico en la disminución del consumo de comida en un mamífero.