Una composición de Ifosfamida acuosa, clara y estable que tiene una toxicidad reducida para administración parenteral,

que comprende

Ifosfamida hasta 1100 mg/ml de la composición

y 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina, con la condición de que la composición no contenga 2-mercaptoetanosulfonato sódico

Composiciones de ifosfamida para administración parenteral y un procedimiento para su preparación.

Campo de la invención

Esta invención se refiere a composiciones de Ifosfamida para uso parenteral. Esta invención se refiere en particular a composiciones de Ifosfamida acuosas, claras y estables que tienen una toxicidad reducida, para la administración parenteral. Más en particular, esta invención se refiere a composiciones de Ifosfamida que contienen 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina (denominada más adelante en la presente memoria "HPBCD") además de Ifosfamida.

Antecedentes de la invención

Los dos grupos principales de fármacos utilizados en el tratamiento de neoplasias malignas son los agentes alquilantes y los antimetabolitos. La Ifosfamida es uno de los fármacos antineoplásicos ampliamente utilizados, que pertenece al grupo de agentes alquilantes.

Químicamente, la Ifosfamida es 3-(2-cloroetil)-2-[(2-cloroetil)amino]-tetrahidro-2H-1,3,2-oxazafosforin-2-óxido, y se representa mediante la fórmula:

La Ifosfamida es un polvo cristalino blanco higroscópico que tiene un punto de fusión bajo de 40ºC. El polvo tiene una solubilidad en agua de alrededor de 100 mg/ml.

La Ifosfamida se usa en el tratamiento de una diversidad de tumores sólidos, que incluyen los de cuello de útero, endometrio, pulmón, ovario, testículos y timo, así como en sarcomas y en el tratamiento del linfoma de Burkitt.

El tratamiento con Ifosfamida está asociado a efectos secundarios graves como cistitis hemorrágica, mielosupresión, arritmias cardíacas, alteraciones del SNC, nefrotoxicidad, y reacciones hematológicas y gastrointestinales. Se ha informado que la DL₅₀ en ratones de la administración intravenosa es de 338 mg/kg de peso corporal. La combinación con el agente uroprotector Mesna reduce la incidencia de la cistitis hemorrágica. Por lo tanto, Mesna se administra normalmente de manera intravenosa a una dosis del 20% de la dosis de Ifosfamida a tiempo cero (el momento de la administración de Ifosfamida), y después a las 4 y 8 horas.

La Ifosfamida se administra de manera intravenosa mediante inyección o infusión en forma de una disolución diluida que contiene menos de un 4% p/v de Ifosfamida. La Ifosfamida es muy susceptible a la degradación hidrolítica, y por lo tanto en general es necesaria la administración rápida de tales disoluciones. Por lo tanto, de manera predominante, está disponible comercialmente en forma seca, y se suministra como un polvo seco envasado de manera estéril para la disolución en agua para inyección antes de la administración. Sin embargo, el punto de fusión bajo y la naturaleza higroscópica de la Ifosfamida hace necesario rellenar el polvo con gran cuidado, manteniendo controladas tanto la temperatura como la humedad de forma precisa para conseguir un producto estéril. Además, el almacenamiento prolongado del polvo seco también da como resultado la sinterización y el amarillamiento, lo que a su vez conduce a una reducción de la velocidad de disolución, lo que incrementa el tiempo que conlleva la reconstitu- ción.

Para superar las dificultades asociadas a la susceptibilidad térmica e hidrolítica, se ha intentado la liofilización del fármaco. Sin embargo, el proceso de liofilización consume bastante tiempo y requiere equipos especializados. La exposición del personal a la Ifosfamida intensamente citotóxica que ocurre durante la reconstitución del polvo liofilizado es indeseable.

Por lo tanto, se están haciendo intentos de preparar composiciones de Ifosfamida líquidas claras que serán estables a lo largo de un período de tiempo para administración parenteral.

El documento US 4952575 describe la preparación de una disolución etanólica de Ifosfamida que contiene de un 96% a un 100% de etanol. Aunque se ha demostrado que la degradación de la Ifosfamida es mínima, el uso de disolventes a concentraciones tan altas conduce a otros problemas, tales como volatilidad, manipulación durante la fabricación, o miscibilidad con la sangre tras la administración. Debido a que el alcohol es activo farmacológicamente, puede afectar también a la persona tras la administración de la disolución alcohólica de Ifosfamida.

Hay dos patentes que usan polioles para producir composiciones líquidas estables de compuestos de oxazofosforina, concretamente:

El documento US 4879286 describe una invención en la que se formula Ciclofosfamida en una disolución lista para diluir. Esta invención usa polioles orgánicos, concretamente propilen glicol y polietilen glicol y sus mezclas como disolventes, y además un 0 a un 50% de agua. El agua se puede sustituir parcialmente por un 10 a un 30% de etanol.

El documento WO 0202125 describe una composición farmacéutica líquida para administración parenteral que comprende Ifosfamida, un disolvente y, opcionalmente, vehículos y excipientes farmacéuticos convencionales. Según la invención, el disolvente comprende un 35-75% de alcohol inferior y un 25-65% de poliol. Mientras el disolvente de alcohol inferior es normalmente etanol, el disolvente de poliol es propilen glicol, glicerol y/o polietilen glicol.

En ambas patentes US 4879286 y WO 0202125, la administración parenteral de cantidades mayores de polioles y alcoholes conduce a otros problemas como dolor o irritación tras la inyección, hemolisis, ototoxicidad, efectos cardiovasculares, efectos en el SNC y convulsiones. También puede conducir a hiperosmolaridad y acidosis láctica en pacientes con insuficiencia renal.

El documento WO 9918973 describe un licor de Ifosfamida estable, listo para su uso, mediante la utilización de cloruro sódico como agente estabilizante. La invención describe también una composición de Ifosfamida de 10-500 mg/ml que contiene urea, cloruro sódico y fosfato sódico monobásico. Se dice de las composiciones de la invención son estables, pero no se hace mención sobre la seguridad y la toxicidad de la composición. La concentración superior de urea en la formulación puede conducir a complicaciones tales como hemolisis, irritación, flebitis y trombosis en el lugar de la inyección, y concentraciones sanguíneas elevadas de amoníaco y urea en pacientes con insuficiencia de las funciones hepática y renal.

El documento WO 03/051297A2 describe una composición acuosa de Ifosfamida lista para su uso que comprende 40 - 400 mM (10 - 100 mg/ml) de Ifosfamida en un tampón farmacéuticamente aceptable. La patente propone el uso de tampones preferiblemente del grupo de Na₂HPO₄ y NaH₂PO₄ y K₂HPO₄ y KH₂PO₄. No se informa de la toxicidad de las composiciones de Ifosfamida descritas en esta patente.

Así, permanece la necesidad de una disolución de Ifosfamida concentrada y estable para facilitar la manipulación durante la administración. Además, permanece la necesidad de composiciones farmacéuticas de Ifosfamida que exhiban menos toxicidad que las composiciones disponibles actualmente.

El objetivo principal de la presente invención, así, es desarrollar composiciones de Ifosfamida acuosas, claras y estables que tengan una toxicidad reducida para administración parenteral en seres humanos y en otros mamíferos.

Otro objetivo de la invención es desarrollar un procedimiento para fabricar tales composiciones.

Sumario de la invención

Por lo tanto, la presente invención proporciona composiciones de Ifosfamida acuosas, claras y estables que tienen una toxicidad reducida, para administración parenteral, que comprenden

Ifosfamida hasta 1100 mg/ml de la composición

y 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina, con la condición de que la composición no contenga 2-mercaptoetano sulfonato sódico.

La presente invención proporciona también un procedimiento para la preparación de composiciones de Ifosfamida que tienen una toxicidad reducida, para administración parenteral, que comprende las etapas de

En el procedimiento de la presente invención, las cantidades necesarias de aditivos farmacéuticamente aceptables...

1. Una composición de Ifosfamida acuosa, clara y estable que tiene una toxicidad reducida para administración parenteral, que comprende

2. Una composición de Ifosfamida según la reivindicación 1, en la que la sustitución molar por grupos hidroxi propilo en la 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina es de 0,05 - 2, preferiblemente 0,3 - 1,5, y más preferiblemente 0,5 - 1,2.

3. Una composición de Ifosfamida según la reivindicación 1 ó 2, en la que la proporción molar de Ifosfamida respecto de 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina es 100:0,1 - 1:300, preferiblemente 100:0,25 - 1:100, más preferiblemente 100:1 - 1:20, y lo más preferiblemente 100:3,3 - 1:2,5.

4. Una composición de Ifosfamida según la reivindicación 1, que comprende además aditivos farmacéuticamente aceptables, en la que, preferiblemente, dichos aditivos se seleccionan de tampones, agentes de tonicidad, conservantes, agentes quelantes, antioxidantes y agentes anticristalizantes.

5. Una composición de Ifosfamida según cualquiera de las reivindicaciones 1-4, en la que el contenido de Ifosfamida de la composición hbox{es 1 - 200 mg/ml, o 10 - 100 mg/ml, o 40 - 50 mg/ml, o 200 - 500 mg/ml, o 500 - 1000 mg/ml.}

6. Una composición de Ifosfamida según cualquiera de las reivindicaciones 1-5, en la que el pH de la composición está entre 3,0 - 9,0, preferiblemente 5,0 - 8,0.

7. Una composición de Ifosfamida según la reivindicación 4, en la que el agente tamponador se selecciona de fosfato sódico monobásico, fosfato sódico dibásico, fosfato potásico dibásico, fosfato potásico monobásico, ácido fosfórico, hidrocloruro de histidina, hidróxido sódico, ácido clorhídrico y las mezclas de los mismos, en la que, preferiblemente, el agente tamponador es una mezcla de fosfato sódico monobásico y fosfato sódico dibásico.

8. Una composición de Ifosfamida según la reivindicación 1, en la que cada mililitro de la composición comprende

en la que cada mililitro de la composición comprende

en la que cada mililitro de la composición comprende

9. Un procedimiento para la preparación de una composición de Ifosfamida según cualquiera de las reivindicaciones 1-8, que comprende las etapas de

10. Un procedimiento según la reivindicación 9, que comprende además la adición de las cantidades necesarias de aditivos farmacéuticamente aceptables mientras se ponen en contacto íntimo Ifosfamida, 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina y agua.

11. Un procedimiento según la reivindicación 9 ó 10, en el que la composición se hace estéril mediante el paso a través de un filtro estéril de grado de esterilización de 0,2 µm.

12. Un procedimiento según cualquiera de las reivindicaciones 9-11, que comprende además las etapas de transferir de manera aséptica la composición estéril a un recipiente estéril, purgar el aire del espacio superior del recipiente con un gas inerte, y sellar el recipiente.