Una composición farmacéutica, que comprende un opiáceo y un bloqueador de canal de sodio que se une específicamente a la subunidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio seleccionado del grupo que consiste en tetrodotoxina,

saxitoxina, metoxitetrodotoxina, etoxitetrodotoxina, deoxitetrodotoxina, aminotetrodotoxina y ácido tetrodónico, para usar en producir analgesia en un mamífero que experimenta dolor

Composición analgésica que comprende un opiáceo y un bloqueante de los canales del sodio.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica, que comprende una combinación analgésica sinérgicamente eficaz de un agente analgésico opiáceo y un compuesto que se une específicamente a la subunidad SS1 o SS2 de un canal de sodio en un vehículo farmacéuticamente adecuado, para usar en producir analgesia en un mamífero que experimenta dolor.

Antecedentes de la invención

Según la patente de EE.UU. nº 6.150.524 los analgésicos opiáceos, tales como morfina, son los analgésicos más poderosos para tratar dolor crónico y agudo severo. Un ejemplo de dolor crónico, es el dolor experimentado por pacientes con cáncer. Un ejemplo de dolor agudo, es el experimentado tras operaciones quirúrgicas. La actividad calmante del dolor de los agentes opiáceos incluye un efecto depresor sobre sistema nervioso central. La actividad analgésica de los analgésicos opiáceos, tal como morfina y deltorfina II se puede mediar a través de diferentes receptores opiáceos, por ejemplo a través de receptores opiáceos µ y receptores opiáceos d. Los analgésicos opiáceos son invalorables para el tratamiento de dolor crónico y agudo severo, como por ejemplo, puede ocurrir en enfermedades degenerativas de huesos y cáncer. Son fáciles de administrar y proporcionan eficaz alivio del dolor en la mayoría de pacientes. Debido a la excelente tolerabilidad general de los opiáceos, las dosis de morfina y otros opiáceos fuertes puede aumentarse a niveles relativamente altos.

Los opiáceos usados para tratar dicho dolor son en efecto altamente eficaces, pero presentan un número de efectos secundarios desagradables y/o indeseables (por ej., corta duración de la actividad, depresión respiratoria, náusea, estreñimiento, diuresis y euforia, y también crean adicción). En algunos pacientes, particularmente en enfermos crónicos, los efectos secundarios de los opiáceos hace imposible administrar dosis continuas lo suficientemente altas, para controlar adecuadamente el dolor durante el período de tiempo necesario. También, hay algunas enfermedades dolorosas que no responden suficientemente al tratamiento del dolor sólo con opiáceos. Por consiguiente, existe una constante necesidad de encontrar combinaciones analgésicas que contengan opiáceos mejoradas con mayor actividad analgésica, que comprenda agentes opiáceos y no opiáceos analgésicamente activos, que ofrezcan la posibilidad de reducir la dosis de opiáceos necesaria para lograr un eficaz alivio del dolor, reduciéndose, por tanto, también los efectos secundarios de los opiáceos, que de lo contrario se producirían empleando mayores dosis de opiáceos.

Recientemente, Hartmann (patente de EE.UU. nº 6.150.524) y Nagase (patente de EE.UU. nº 6.177.438) han descubierto derivados de morfina, a través de modificar la estructura de la morfina, para reducir los efectos adversos asociados con el uso de la morfina. Sin embargo, los resultados basados en estudios con animales, son todavía insuficientes para corroborar el uso farmacéutico en humanos con seguridad y eficacia aceptables.

Por otra parte, los compuestos bloqueadores de canal de sodio que se unen a la subunidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio, particularmente tetrodotoxina y saxitoxina, se ha encontrado que poseen una potente propiedad analgésica (solicitud de patente de EE.UU. nº 09/695.053). Tetrodotoxina es eficaz en todos los dolores crónicos severos. Tetrodotoxina es capaz de proporcionar analgesia en un mamífero que experimenta dolor agudo o crónico.

En una realización, se encontró que la tetrodotoxina (TTX) era un analgésico aproximadamente 300 veces más potente que la morfina. Además, la TTX no produce adicción. Adicionalmente, ensayos en humanos revelaron que la TTX también proporciona una duración de la acción mucho más prolongada que la morfina. La TTX proporciona una acción analgésica significativa del dolor a partir de estimulación química. Sin embargo, una dosis mayor parece ser necesaria para suprimir el dolor inducido por calor. En estudios sobre el uso de la TTX para tratar la adicción, los experimentos sugieren una curva dosis/toxicidad empinada para la TTX. Por tanto, existe la necesidad de mejorar la seguridad reduciendo la dosis de TTX necesaria para un eficaz alivio del dolor.

Fairbanks (patente de EE.UU. nº 6.208.271), introdujo la coadministración de un agente analgésico opiáceo y moxonidina, como agente no-opiáceo, para producir analgesia sinergística en mamíferos, esperando proporcionar una reducida propensión para causar efectos secundarios indeseados. La moxonidina es conocida por ser un receptor agonista de imidazolina/a ₂-adrenérgico (I₁/a₂-AR) y se usa clínicamente en medicaciones contra la hipertensión. Monoxidina es conocida por tener actividad analgésica, pero no es comparable a TTX, la cual es más potente y proporciona larga duración de alivio del dolor en pacientes con cáncer. La TTX es también no adictiva, como se muestra a través de diversos estudios en una variedad de animales.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a la producción de acción analgésica en mamíferos, en particular en humanos, coadministrando cantidades sinérgicamente eficaces de (1) un compuesto bloqueador de canal de sodio que se une específicamente a la subunidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio, tal como tetrodotoxina o saxitoxina, o sus análogos; y (2) un agente analgésico opiáceo. Además, la presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas analgésicas que comprenden cantidades sinérgicamente eficaces, de un compuesto bloqueador de canal de sodio unido específicamente a la unidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio, seleccionado del grupo que consiste en tetrodotoxina o saxitoxina, metoxitetrodotoxina, etoxitetrodotoxina, deoxitetrodotoxina, aminotetrodotoxina y ácido tetrodónico, y un agente analgésico opiáceo.

Es un objeto de esta invención, proporcionar una composición analgésica potente que contiene un compuesto bloqueador de canal de sodio analgésico de larga duración que se une específicamente a la subunidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio, seleccionado del grupo que consiste en tetrodotoxina o saxitoxina, metoxitetrodotoxina, etoxitetrodotoxina, deoxitetrodotoxina, aminotetrodotoxina y ácido tetrodónico, y un agente analgésico opiáceo, con una reducida propensión a causar efectos adversos indeseados.

Es también un objeto de la invención, proporcionar un bloqueador de canal de sodio no adictivo con actividad analgésica que muestra sinergia con la actividad analgésica del opiáceo, y proporcionar composiciones analgésicas que comprenden un agente analgésico opiáceo, tal como morfina y sus derivados, y dicho bloqueador de canal de sodio no adictivo sinérgicamente eficaz, que permite reducir la cantidad de opiáceo necesario para lograr un eficaz alivio del dolor.

Descripción detallada de las figuras

La Figura 1, muestra el efecto analgésico de coadministrar TTX y morfina observado en ensayos de dolor inflamatorio inducido por Formalina en ratas.

La Figura 2, muestra el efecto analgésico real y teórico de TTX a 0,19 µg/kg coadministrado con morfina, observado en el ensayo de dolor inflamatorio inducido por Formalina en ratas.

La Figura 3, muestra el efecto analgésico real y teórico de TTX a 0,39 µg/kg coadministrado con morfina, observado en el ensayo por Formalina en ratas.

La Figura 4, muestra el efecto analgésico real y teórico de TTX a 0,39 µg/kg coadministrado con morfina, observado en el ensayo del coletazo en ratones.

La Figura 5, muestra el efecto analgésico real y teórico de TTX a 0,79 µg/kg coadministrado con morfina, observado en el ensayo del coletazo en ratones.

Descripción detallada de la invención

La presente invención se refiere a la producción de acción analgésica en mamíferos, en particular en humanos, coadministrando cantidades sinérgicamente eficaces de (1) un compuesto bloqueador de canal de sodio unido específicamente a la subunidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio, seleccionado del grupo que consiste en tetrodotoxina o saxitoxina, metoxitetrodotoxina, etoxitetrodotoxina, deoxitetrodotoxina, aminotetrodotoxina y ácido tetrodónico; y (2) un agente analgésico opiáceo. En dicha combinación, el agente opiáceo o uno de sus derivados o sales farmacéuticamente aceptable, se pueden administrar en una baja dosis de analgésico, o incluso de por sí, en una dosis subanalgésica. La...

1. Una composición farmacéutica, que comprende un opiáceo y un bloqueador de canal de sodio que se une específicamente a la subunidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio seleccionado del grupo que consiste en tetrodotoxina, saxitoxina, metoxitetrodotoxina, etoxitetrodotoxina, deoxitetrodotoxina, aminotetrodotoxina y ácido tetrodónico, para usar en producir analgesia en un mamífero que experimenta dolor.

2. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el opiáceo y el compuesto que se une específicamente a la subunidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio están diseñados para ser administrados juntos en forma de una sola dosis.

3. La composición farmacéutica según la reivindicación 1, en la que el opiáceo y el compuesto que se une específicamente a la subunidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio están diseñados para ser administrados en forma de dosis separadas.

4. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que el opiáceo es morfina.

5. La composición farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la dosis eficaz de tetrodotoxina o saxitoxina es de 0,01 µg por kilogramo de peso corporal a 20 µg por kilogramo de peso corporal.

6. La composición farmacéutica según la reivindicación 4, en la que la dosis eficaz de morfina es de 0,002 mg por kilogramo de peso corporal a 20 mg por kilogramo de peso corporal.

7. El uso de un compuesto que se une específicamente a la subunidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio seleccionado del grupo que consiste en tetrodotoxina, saxitoxina, metoxitetrodotoxina, etoxitetrodotoxina, deoxitetrodotoxina, aminotetrodotoxina y ácido tetrodónico, para la preparación de una composición farmacéutica para producir analgesia en un mamífero que experimenta dolor, la cual está diseñada para ser administrada en combinación con un agente analgésico opiáceo.

8. El uso según la reivindicación 7, en el que el opiáceo y el compuesto que se une a la subunidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio están diseñados para ser administrados juntos en forma de una sola dosis.

9. El uso según la reivindicación 7, en el que el opiáceo y el compuesto que se une a la subunidad SS1 ó SS2 de un canal de sodio están diseñados para ser administrados en forma de dosis separadas.

10. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que el opiáceo es morfina.

11. El uso según una cualquiera de las reivindicaciones 7 a 9, en el que la dosis eficaz de tetrodotoxina o saxitoxina es de 0,01 µg por kilogramo de peso corporal a 20 µg por kilogramo de peso corporal.

12. El uso según la reivindicación 10, en el que la dosis eficaz de morfina es de 0,002 mg por kilogramo de peso corporal a 20 mg por kilogramo de peso corporal.