Combinación sinérgicas de 5''-metiltioadenosina.

La presente invención se refiere a combinaciones de 5''''-metiltioadenosina y acetato de glatirámer,

y a su utilización en el tratamiento de la esclerosis múltiple. En una realización particular, la presente invención se refiere a un producto que comprende 5''''-metiltioadenosina y acetato de glatirámer como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial contra la esclerosis múltiple

Combinaciones sinérgicas de 5'-metiltioadenosina.

Campo de la invención

La presente invención se refiere a combinaciones de 5'-metiltioadenosina y acetato de glatirámer, y a su utilización en el tratamiento de la esclerosis múltiple. En una realización particular, la presente invención se refiere a un producto que comprende 5'-metiltioadenosina y acetato de glatirámer como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial contra la esclerosis múltiple.

Antecedentes de la invención

La esclerosis múltiple (MS) es una enfermedad autoinmune que afecta a dos millones de persona en todo el mundo, principalmente en países muy desarrollados, con un importante componente inflamatorio.

Actualmente, se han aprobado seis medicamentos para el tratamiento de formas reincidentes de MS, incluyendo: tres preparaciones de interferón-ß [Avonex (Biogen Idec, Cambridge, Massachusetts, Estados Unidos), Betaserón/Betaferón (Berlex, Montville, New Jersey, Estados Unidos), y Rebif (Serono, Ginebra, Suiza)]; acetato de glatirámer (GA) (Copaxone®; Teva, Nordani, Israel); mitoxantrona (Novantrone; Serono, Geneva, Suiza); y natalizumab (Tysabri; Biogen Idec) [Jacobs et al. Ann Neurol 1996; 39:285-294. Neurology 1993; 43:655-661. Lancet 1998; 352:1498-1504. Johnson et al. Neurology 1995; 45:1268-1276. Hartung et al. Lancet 2002; 360:2018-2025. Polman et al. N Engl J Med 2006; 354:899-910], Los interferones-ß y el acetato de glatirámer actúan como agentes de primera línea y se ha utilizado de forma rutinaria durante aproximadamente una década. Estos fármacos anti-MS aprobados tienen la desventaja de que necesitan administrarse subcutáneamente (Interferón-beta o GA), intramuscularmente (Avonex) o intravenosamente (Natalizumab).

La patofisiología de MS tiene muchas facetas y puede ser necesario combinar diferentes fármacos con mecanismos de acción complementarios para ejercer el máximo beneficio clínico en pacientes que no responden a monoterapias convencionales. El fundamento clínico principal para utilizar combinaciones de fármacos es la obtención de efectos terapéuticos aditivos o incluso sinérgicos [Reid. J. Hum Hypertens 1995; 9 (Suppl 4):S19-S23]. Existen dos bases farmacológicas para utilizar una combinación de dos o más fármacos: las terapias de combinación de la clase 1 incluyen dos (o más fármacos) que se consideran independientes entre sí y se dirigen a diferentes aspectos de los mecanismos perjudiciales subyacentes a la enfermedad [Toews et al. Proc Am Thorac Soc 2005; 2:282-289]. En el caso de la MS, por ejemplo, un fármaco puede dirigirse al tráfico de células en el SNC, mientras que otro fármaco puede afectar a la activación celular. Las combinaciones de fármacos de la clase 2 incluyen dos o más agentes farmacológicos que tienen diferentes dianas moleculares en un único tipo de célula o un único mecanismo de respuesta en ese tipo de célula [Toews et al. Proc Am Thorac Soc 2005; 2:282-289].

El acetato de glatirámer, también conocido como Copolímero 1, Cop 1, copaxona o GA, es un copolímero aleatorio sintético no patogénico compuesto de los cuatro aminoácidos: L-Glu, L-Lys, L-Ala y L-Tyr. Se ha descrito que debido a sus diferentes mecanismos de acción, el acetato de glatirámer puede representar el candidato ideal para acompañar a otros agentes para conseguir efectos terapéuticos complementarios y potencialmente sinérgicos (Costello et al. Curr Op Neurology 2007, 20:281-285). Boggild y colaboradores [Boggild. J Neurol 2006; 253 (Suppl 6):VI/45-VI/51. Ramtahal et al. J Neurol 2006; 253:1160-1164] utilizaron mitoxantrona como terapia de inducción seguida de terapia de mantenimiento con acetato de glatirámer en una serie de casos observacionales incontrolados no aleatorios, y observaron una reducción del 90% en la tasa de recaída entre pacientes. WO2005009333 describe que heteropolímeros o péptidos relacionados con el Copolímero 1 en combinación con otros fármacos inmunosupresores inducen a un efecto sinérgico inesperado y, de este modo, mejoran la eficacia de las pautas inmunosupresoras actuales.

Desafortunadamente, la terapia con acetato de glatirámer presenta algunos inconvenientes que derivan de su dosis fija requerida y el hecho de que la respuesta es muy sensible a una pauta específica de administración, requiriendo dosis diarias para conseguir su eficacia. Además, debido a su diseño de vacuna, las respuestas inmunes individuales después de la inmunización con GA difieren entre individuos dependiendo de la base genética u otros factores inmunológicos, conduciendo a un rango de diferentes grados de respondedores. De hecho, la eficacia actual del GA en la prevención de nuevas reincidencias en la MS no es superior a una eficacia del 25%. Esta eficacia limitada evitó su uso generalizado en varios países y frecuentemente se prescribe para pacientes con una enfermedad leve, pero los pacientes con una enfermedad más grave no se tratan frecuentemente con GA. Como tal, el GA sólo está aprobado hoy en día para una enfermedad reincidente-remitente.

La 5'metiltioadenosina (MTA) es un nucleósido de adenonina lipofílico que contiene azufre producido a partir de S-adenosilmetionina (SAM), durante la síntesis de las poliaminas, espermina y espermidina. La MTA es capaz de prevenir la Encefalomielitis Autoinmune Experimental (EAE) aguda y mejora la EAE de Reincidencia Crónica (RR-EAE), dos modelos diferentes de Esclerosis Múltiple (MS), mediante la modulación de la activación de células T, la disminución de la inflamación y la desmielinación en el sistema nervioso central (Moreno et al. Ann Neurol. 2006 Sep; 60(3):323.334). La MTA ha mostrado un efecto dosis-respuesta con un amplio rango de dosis sin efectos secundarios. Además, la MTA es un fármaco adecuado para formulaciones orales debido a su pequeño tamaño y carácter hidrofílico. EP 352609 describe el uso de derivados de adenosina, en particular MTA, en la preparación de composiciones farmacéuticas que poseen actividad inmunoestimulante. WO2006097547 describe además la MTA para el uso en la prevención y/o el tratamiento de enfermedades autoinmunes, tales como la esclerosis múltiple (MS) y en la prevención y/o el tratamiento del rechazo en transplantes.

Los mecanismos de acción a través de los cuales la MTA ejerce su actividad inmunomoduladora es compleja (Williams-Ashman et al. Biochem Pharmacol. 1982; 31:277-288). No obstante, se puede afirmar que la MTA modula específicamente las respuestas inmunes dependientes de la activación de células CD4+ a través de la modulación química de los mecanismos de señalización.

EL acetato de glatirámer ha demostrado una actividad competitiva para la unión del receptor de células T específico para la Proteína Básica de Mielina. El GA se puede considerar como una vacuna para inducir tolerancia inmune contra auto-antígenos del cerebro. Se ha observado que la terapia con GA induce a un desplazamiento hacia respuestas Th2 y la activación de células T reguladoras que suprimen la respuesta inmune. Debido a su mecanismo de acción de tipo vacuna, con el fin de que sea eficaz, el GA necesita inducir una respuesta inmune contra GA mediada por CD4+. Dado que la MTA suprime la activación de CD4+, que es necesaria para la generación de respuestas de células T específicas de GA, se puede anticipar que la combinación de MTA y GA podría ser neutra o incluso perjudicial.

En un intento por evaluar si la MTA puede tener sinergia, suprimir o permanecer inactiva a la actividad inmunomoduladora de GA, se ha hallado sorprendentemente que la administración combinada de ambos fármacos en un modelo animal de MS, dio lugar a una actividad inmunomoduladora más potente en comparación con la administración de cada uno de los fármacos por separado. Como tal, la administración combinada de MTA y GA ha demostrado ser útil en la disminución de los efectos dañinos de MS y, por tanto, es una terapia válida en la prevención y el tratamiento de la MS.

Además, la combinación de MTA y GA presenta diferentes ventajas, ya que puede superar la eficacia individual y limitada de GA. La combinación de MTA y GA permite además un pauta de dosificación flexible, lo cual aumentará las oportunidades para tener un buen control de la enfermedad y la expansión de su indicación para un grupo más amplio de pacientes, permitiendo una terapia individualizada mediante el ajuste de pautas de dosificación a las necesidades específicas de un paciente determinado. Además, dado que la MTA se puede administrar oralmente, la terapia de combinación de GA y MTA es claramente...

1. Combinación que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer.

2. Combinación según la reivindicación 1 para su uso como medicamento.

3. Producto que comprende 5'-metiltioadenosina y/o sales farmacéuticamente aceptables de la misma, y acetato de glatirámer como una preparación combinada para su uso simultáneo, por separado o secuencial contra cualquier forma de esclerosis múltiple.

4. Producto según la reivindicación 3, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma recurrente de esclerosis múltiple.

5. Producto según la reivindicación 3, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple.

6. Producto según la reivindicación 3, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple con presencia de una o más brotes después de ser tratada con acetato de glatirámer solo durante por lo menos 6 meses.

7. Producto según la reivindicación 3, en el que los sujetos a prevenir y/o tratar contra cualquier forma de esclerosis múltiple son aquellos que han finalizado una terapia de mitoxantrona con acetato de glatirámer.

8. Uso de la combinación según la reivindicación 1 en la fabricación de un medicamento para prevenir y/o tratar cualquier forma de esclerosis múltiple.

9. Uso según la reivindicación 8, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma recurrente de esclerosis múltiple.

10. Uso según la reivindicación 8, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple.

11. Uso según la reivindicación 8, en el que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple con presencia de una o más brotes después de ser tratada con acetato de glatirámer solo durante por lo menos 6 meses.

12. Uso según la reivindicación 8, en el que los sujetos a prevenir y/o tratar contra cualquier forma de esclerosis múltiple son aquellos que han finalizado una terapia de mitoxantrona con acetato de glatirámer.

13. Combinación según la reivindicación 1 para su uso en la prevención y/o el tratamiento de cualquier forma de esclerosis múltiple.

14. Combinación según la reivindicación 13, en la que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma recurrente de esclerosis múltiple.

15. Combinación según la reivindicación 13, en la que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple.

16. Combinación según la reivindicación 13, en la que la forma de esclerosis múltiple a prevenir y/o tratar es una forma remitente-recurrente de esclerosis múltiple con presencia de una o más brotes después de ser tratada con acetato de glatirámer solo durante por lo menos 6 meses.

17. Combinación según la reivindicación 13, en la que los sujetos a prevenir y/o tratar contra cualquier forma de esclerosis múltiple son aquellos que han finalizado una terapia de mitoxantrona con acetato de glatirámer.

18. Formulación farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de la combinación según la reivindicación 1 y un excipiente farmacéuticamente aceptable.