La presente invención se refiere al uso de un anticuerpo neutralizante de la metaloproteinasa de matriz-10 (MMP-IO) en la preparación de un medicamento útil para el tratamiento anti-fibrinolítico,

así como de hemorragias y complicaciones hemorrágicas de diversas etiologías.

Composiciones para tratamiento anti-fibrinolítico

5 Campo técnico de la invención

Esta invención se refiere a la preparación de composiciones farmacéuticas para tratamiento anti-fibrinolítico y complicaciones hemorrágicas asociadas a estados híper-fibrinolíticos o procedimientos quirúrgicos.

Antecedentes de la invención

El sistema hemostático es responsable del mantenimiento de la fluidez circulatoria y de la prevención de hemorragias en respuesta a un ataque vascular. La hemostasis fisiológica está controlada por mecanismos que promueven la coagulación y la formación de fibrina y por aquellos que favorecen su degradación o fibrinolisis. La

activación excesiva de la coagulación o un defecto de la fibrinolisis da lugar a la formación de coágulos que obstruyen los vasos sanguíneos (trombosis intravascular) , provocando isquemia y necrosis. No obstante, una situación general de híper-fibrinolisis fomenta la aparición de hemorragias.

Los estados híper-fibrinolíticos provocados por anomalías congénitas o adquiridas en el sistema de coagulaciónfibrinolisis provocan predisposiciones a complicaciones hemorrágicas importantes. Dichos estados se han asociado al tratamiento trombolítico así como a cirugía en órganos que contienen una elevada cantidad de activadores del plasminógeno, tales como la glándula prostática, el útero y los pulmones. Además, la coagulación intravascular diseminada (DIC) , secundaria a muchos procesos médicos y/o quirúrgicos, constituye el prototipo de estado híperfibrinolítico asociado a hemorragias masivas en diversos órganos.

En enfermedades con fisiopatologías hemorrágicas subyacentes provocadas por una coagulación anormal o un incremento en la fibrinolisis, y aparte de que vengan con posterioridad transfusiones de hemoderivados, a menudo las medidas farmacológicas para el tratamiento son anti-fibrinolíticas, pero el tratamiento falla en aproximadamente el 30 % de los casos.

Los tratamientos anti-fibrinolíticos buscan inhibir la degradación de fibrina. Los más habituales utilizados en tratamiento clínico son los análogos sintéticos de la lisina, tales como el ácido £-aminocaproico (EACA) y el ácido tranexámico (AMCHA) , que compiten con el plasminógeno por los sitios de unión a la lisina, y la aprotinina, que es un derivado de pulmón bovino con un amplio espectro de inhibición de proteasas.

Estos compuestos han demostrado ser eficaces en diversas situaciones clínicas médicas y quirúrgicas, tales como hemorragia intracraneal, cirugía con riesgo elevado de hemorragia y complicaciones derivadas de tratamiento trombolítico.

A nivel quirúrgico, los agentes anti-fibrinolíticos, además de reducir la hemorragia posoperatoria, pueden ser una alternativa a la transfusión de sangre y de otros hemoderivados en cirugía cardiaca, hepática y ortopédica. No obstante, el uso de estas preparaciones aún no se ha generalizado, en parte debido a que no hay estudios suficientes que demuestren su eficacia y también porque pueden incrementar el riesgo de complicaciones trombolíticas (Mangano DT y col. The risk associated with aprotinin in cardiac surger y . N Engl J Med 2006; 354: 353

45 - 365) .

Por ejemplo, en cirugía hepática, fundamentalmente trasplante de hígado, el uso de anti-fibrinolíticos tales como la aprotinina y el AMCHA consigue una reducción de las complicaciones hemorrágicas, pero puede llevar asociados problemas trombóticos (de Boer MT y col. Minimizing blood loss in liver transplants: progress through research and evolution of techniques. Dig Surg 2005; 22: 265 - 275) .

En hemorragia intracraneal, los anti-fibrinolíticos tampoco se han incorporado a las guías de práctica clínica (You H y col. Hemostatic drug therapies for acute intracerebral haemorrhage. Cochrane Database Syst Rev 2008; CD005951) . En el caso particular de hemorragia cerebral, primaria o secundaria a un tratamiento trombolítico, la utilización del

55 factor VIIa recombinante es el único tratamiento que parece tener algún efecto beneficioso en términos de reducción de la mortalidad (29 % de pacientes que reciben el placebo en comparación con el 188 % de pacientes que reciben el factor VIIa) y de reducción de secuelas neurológicas (Mayer S.A., Brun N.C. y col.; "Recombinant Activated Factor VII intracerebral Hemorrhage Trial investigators. Recombinant activated factor VII for acute intracerebral haemorrhage": N Engl J Med. 2005; 352: 777 - 786) .

La coagulación intravascular diseminada (DIC) es otra dolencia clínica que involucra una hemorragia masiva en la que está contraindicada la administración de los anti-fibrinolíticos actuales, puesto que fomenta la trombosis generalizada (Paramo JA. Coagulación intravascular diseminada, Med clin (Barc) 2006; 127; 785 - 9) .

65 La trombolisis con activadores del plasminógeno de tipo tPA o uroquinasa es uno de los tratamientos elegidos en ataques cardiacos agudos e ictus isquémicos pero su uso está asociado a una incidencia elevada de hemorragias importantes en hasta el 14 % de los casos y de hemorragias intracraneales en hasta el 4 % de los casos. Además de los tratamientos con hemoderivados, los anti-fibrinolíticos de tipo EACH o AMCHA están indicados cuando se produce una hemorragia excesiva, a pesar de que su utilización puede fomentar la recurrencia trombótica.

Una hemorragia excesiva después de una extracción dentaria es una de las complicaciones más habituales en pacientes con coagulopatías congénitas tales como la hemofilia A. En estas situaciones, el uso local de agentes antifibrinolíticos y anti-hemorrágicos (por ejemplo, ácido tranexámico, desmopresina y factor VII) contribuyen a la persistencia del coágulo y a la prevención de hemorragias (Franchini M y col. Dental procedures In adult patients with hereditar y bleeding disorders: 10 years experience in three Italian Hemophila Centers. Haemophilia 2005; 11: 504 - 509) .

Los anti-fibrinolíticos también son la primera línea de tratamiento de mujeres con menorragia asociada a coagulopatías congénitas junto con terapia hormonal (Demers C y col. Gynaecological and obstetric management of women with inherited bleeding disorders. J Obstet Gynaecol 2005; 27: 707 - 732) .

La aplicación de tratamientos tópicos con geles de fibrina ha supuesto un avance en la prevención de hemorragias relacionadas con heridas quirúrgicas, pero su utilización clínica aún no se ha establecido (Gabay M. Absorbable hemostatic agents. Am J Health Syst Pharm. 2008; 63: 1244 - 53) .

La aplicación tópica o intravenosa de inhibidores de MMPs puede restaurar la hemostasis más rápidamente, reduciendo las complicaciones hemorrágicas locales o aquellas asociadas a tPA (Lapchak PA, Araujo DM. Reducing bleeding complications after thrombolytic therapy for stroke: clinical potential of metalloproteinase inhibitors and spin trap agents. CNS Drugs. 2001: 15: 819 - 29) , fomentando la persistencia del coágulo, la reparación y cicatrización de heridas quirúrgicas. A pesar de que ésta es una opción estratégica prometedora, la mayoría de ensayos clínicos con

inhibidores de las MMPs han fracasado: bien debido a las bajas dosis utilizadas (eficacia vs. toxicidad) o bien debido a efectos secundarios observados (síndrome músculo-esquelético) . Sería necesario encontrar inhibidores más selectivos que sólo bloqueasen los mecanismos moleculares asociados a una MMP específica evitando así efectos adversos (Peterson JT. The importance of estimating the therapeutic index in the development of matrix metalloproteinase inhibitors. Cardiovasc Res, 2008; 69: 677 - 687) .

El propósito de la presente invención es proporcionar composiciones terapéuticas alternativas para tratamiento antifibrinolítico y para complicaciones hemorrágicas que inhiban la lisis de coágulos de fibrina.

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Ensayo de turbidimetría de plasma recalcificado expresado como valores de absorbancia a 405 nm frente a la duración del experimento en minutos. A: La gráfica muestra las diferencias en la formación de coágulos (máxima absorbancia) de plasma solo (control) o en presencia de MMP-10 (200 nM) o MMP-3 (200 nM) : 8: La gráfica muestra la formación y lisis del coágulo de fibrina plasmática recalcificado en presencia de activadores del plasminógeno tPA (30 U/ml) y uPA (135 U/ml) solos, o combinados con MMP-10 (200 nM) y también en presencia... [Seguir leyendo]

1. Uso de un anticuerpo neutralizante para la metaloproteinasa de la matriz 10 (MMP-10) en la preparación de un

medicamento para tratamiento anti-fibrinolítico. 5

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de hemorragias y complicaciones hemorrágicas.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de hemorragias 10 y complicaciones hemorrágicas en pacientes con estados híper-fibrinolíticos causados por anomalías congénitas.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de hemorragias y complicaciones hemorrágicas en pacientes sometidos a un tratamiento anticoagulante.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de hemorragias y complicaciones hemorrágicas en pacientes con coagulación intravascular diseminada.

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la preparación de un medicamento para el tratamiento de hemorragias

y complicaciones hemorrágicas causadas por procedimientos quirúrgicos. 20

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 2, en la preparación de un medicamento como alternativa a la transfusión sanguínea en hemorragias agudas.

8. Un anticuerpo neutralizante para la metaloproteinasa de la matriz 10 (MMP-10) para uso en tratamiento anti25 fibrinolítico.

9. Anticuerpo neutralizante de acuerdo con la reivindicación 8, para uso en el tratamiento de hemorragias y complicaciones hemorrágicas.

10. Anticuerpo neutralizante de acuerdo con la reivindicación 9, para uso en el tratamiento de hemorragias y complicaciones hemorrágicas en pacientes con estados híper-fibrinolíticos causados por anomalías congénitas.

11. Anticuerpo neutralizante de acuerdo con la reivindicación 9, para uso en el tratamiento de hemorragias y

complicaciones hemorrágicas en pacientes sometidos a un tratamiento anticoagulante. 35

12. Anticuerpo neutralizante de acuerdo con la reivindicación 9, para uso en el tratamiento de hemorragias y complicaciones hemorrágicas en pacientes con coagulación intravascular diseminada.

13. Anticuerpo neutralizante de acuerdo con la reivindicación 9, para uso en el tratamiento de hemorragias y 40 complicaciones hemorrágicas causadas por procedimientos quirúrgicos.

14. Anticuerpo neutralizante de acuerdo con la reivindicación 9, para uso en el tratamiento de hemorragias agudas como alternativa a la transfusión de sangre.