Los antagonistas del receptor de adenosina A2A son útiles para lapreparación de medicamentos contra la fibrilación auricular en mamíferos,

incluyendo el hombre. Se ha encontrado que el receptorde adenosina A2A es presente en los cardiomiocitos auriculares humanos y participa en los mecanismos patológicos fundamentales dela fibrilación auricular. Una ventaja de utilizar antagonistas A2A sobre otros agentes conocidos en la técnica es que los antagonistas A2A van dirigidos específicamente a pacientes con fibrilación auricular.

Antagonistas selectivos del receptor A2A para el tratamiento de la fibrilación auricular.

Esta invención se relaciona con el campo de la medicina humana y veterinaria y específicamente con compuestos para el tratamiento de las enfermedades cardiovasculares, en particular para el tratamiento de la fibrilación auricular.

ESTADO DE LA TÉCNICA

La fibrilación auricular es la arritmia cardiaca más frecuente y se asocia a una mortalidad y morbilidad sustanciales. Su incidencia y prevalencia está incrementando y representa una creciente carga clínica y económica (la prevalencia actual es del 2% de la población general) . Además de los síntomas clínicos severos como palpitaciones, mareos, disnea y otros, la fibrilación auricular es el factor aislado de riesgo más importante para el accidente isquémico cerebral en la población de más de 75 años de edad. En conjunto la fibrilación auricular es responsable de un 5% de los ingresos hospitalarios por enfermedades cardiacas. En el 90% de los casos la fibrilación auricular acontece en presencia de otras enfermedades cardiacas como la enfermedad cardiaca hipertensiva, el fallo cardiaco congestivo o las enfermedades de las válvulas cardiacas. En sólo un 10% de los casos la fibrilación auricular se desarrolla en ausencia de anormalidades cardiacas (‘‘lone’’ fibrilación auricular) . Se puede diferenciar entre tres formas de fibrilación auricular: (1) fibrilación auricular paroxística caracterizada por episodios de fibrilación auricular autolimitados con duraciones que varían entre segundos y días; (2) fibrilación auricular persistente que dura indefinidamente hasta que se termina por medio de intervención médica; (3) fibrilación auricular permanente que no revierte tras cardioversión eléctrica o farmacológica.

Existen estudios que han demostrado que la fibrilación auricular está causada por múltiples ondas eléctricas reentrantes que se mueven al azar alrededor de la aurícula. Estas ondas se inician por extrasistoles comúnmente localizados en las extensiones miocárdicas que van de la aurícula izquierda hasta los 5-6 cm proximales de las venas pulmonares. Una vez iniciada la fibrilación auricular se producen cambios en la aurícula (remodelado auricular) que afectan a sus propiedades eléctricas, mecánicas y metabólicas, responsables de la perpetración de la arritmia. La frecuencia ventricular en presencia de fibrilación auricular es elevada y si ésta no puede reducirse con tratamiento médico, se producirá una dilatación ventricular y una disfunción sistólica que se conoce como taquimiocardiopatía. El accidente vascular cerebral o ictus ("stroke") y el tromboembolismo son la mayor causa de mortalidad y morbilidad asociadas a la fibrilación auricular, y la base patofisiológica de ello es el estado protrombótico o de hipercoagubilidad asociado a anormalidades del flujo sanguíneo (estasis auricular, por ejemplo) y daño endotelial o endocárdico.

Como en otras subespecialidades en cardiología, se han realizado importantes progresos en las últimas cuatro décadas en el diagnóstico y el tratamiento de arritmias cardíacas. A pesar de dichos avances la curación real de las arritmias cardíacas y de la muerte súbita arrítmica sólo es posible en una minoría de pacientes. Actualmente la terapia para la fibrilación auricular está enfocada a reducir los síntomas relacionados con la fibrilación auricular, la prevención de las complicaciones tromboembólicas y la terminación de la arritmia cuando ello sea posible.

En general hay dos formas de enfocar el tratamiento de la fibrilación auricular: a) control de la propia arritmia y b) reducción del riesgo tromboembólico (cfr. M.B. Iqbal et al., "Recent developments in atrial fibrillation", British Medical Journal 2005, vol. 330, pp. 238-43) . El control de la arritmia va dirigido al control del ritmo (restauración y mantenimiento del ritmo sinusal) y al control de la velocidad. Farmacológicamente, el control de ritmo y de la velocidad se realiza con fármacos antiarrítmicos (agentes antiarrítmicos de clase I y III) . Ejemplos de ellos que se usan hoy en día son flecainida, propafenona, amiodarona, dofetilida, ibutilida y sotalol. El control del ritmo y de la velocidad por medios no farmacológicos se realiza con cardioversión eléctrica, marcapasos auricular, desfibrilador auricular implantable y procedimiento quirúrgico de Maze.

La reducción del riesgo tromboembólico y por tanto, la prevención del ictus es de mayor importancia en la estrategia terapéutica. Farmacológicamente, la aspirina y la warfarina se recomiendan a la mayoría de pacientes para prevenir la formación de trombos auriculares y de episodios tromboembólicos. Datos de ensayos clínicos con pacientes de alto riesgo indican que la warfarina es mejor que la aspirina para prevenir el ictus, pero que el riesgo de hemorragia es dos veces mayor con warfarina que con aspirina. En cualquier caso, el tratamiento anticoagulante debe ser individualizado en base a la edad, comorbilidad y contraindicaciones. La reducción del riesgo tromboembólico mediante procedimientos no farmacológicos se consigue actualmente mediante la obliteración de la orejuela auricular izquierda o con catéter (procedimiento en fase de investigación) .

Investigaciones recientes han vislumbrado nuevas aproximaciones en las estrategias de tratamiento farmacológico y no farmacológico. Los agentes más prometedores son los inhibidores de la enzima convertidora de la angiotensina (ACE) y los agentes bloqueantes de los receptores de angiotensina II. Inhibidores de proteasas, fosfatasas con suficiente selectividad y especificidad o antioxidantes pueden también ofrecer estrategias terapéuticas noveles para reducir o revertir los cambios estructurales, la dilatación auricular y la disfunción contráctil. Sin embargo, el problema del tratamiento de la fibrilación auricular está todavía lejos de ser resuelto satisfactoriamente.

EXPLICACIÓN DE LA INVENCIÓN

Los inventores han encontrado que un grupo bien conocido de compuestos farmacéuticos, a saber los antagonistas selectivos del receptor de adenosina A2A, son útiles para la preparación de medicamentos contra la fibrilación auricular en mamíferos, incluyendo el hombre.

La invención se ha originado del sorprendente hallazgo de que el receptor de adenosina A2A está presente en los cardiomiocitos de aurícula humana y participa en los mecanismos patológicos fundamentales de la fibrilación auricular. En particular, los inventores han encontrado que la expresión de la especie homodimérica del receptor de adenosina A2A, que es la especie funcional en la membrana plasmática, está regulada al alza en pacientes con fibrilación auricular. Experimentos electrofisiológicos han probado que la activación del receptor de adenosina A2A en miocitos auriculares de estos pacientes da lugar a incrementos mediados por la proteína quinasa A de liberaciones espontáneas de calcio del retículo sarcoplásmico medidos como ondas de calcio.

Además, utilizando dos aproximaciones experimentales diferentes (captación de imágenes de calcio por confocal y técnica de patch clamp) los inventores han encontrado que los antagonistas del receptor de adenosina A2A reducen la frecuencia de onda de calcio elevada encontrada en fibrilación auricular. En realidad, los antagonistas del receptor de adenosina A2A no sólo revierten el efecto estimulatorio agonista sobre las ondas de calcio sino que además reducen la frecuencia de onda de calcio basal. Reuniéndolos, estos resultados sugieren que una desregulación mediada por el receptor de adenosina A2A de los flujos de calcio intracelular contribuye a la compleja remodelación eléctrica de la aurícula que fibrila. Estos hechos convierten a los antagonistas del receptor de adenosina A2A en agentes terapéuticos selectivos para tratar la fibrilación auricular.

Previamente, y como investigación más cercana, los inventores habían sólo descrito que los miocitos aislados de aurícula derecha de pacientes con episodios de fibrilación auricular exhibían una liberación espontánea de Ca2+ de retículo sarcoplásmico más frecuente que miocitos de pacientes sin esta arritmia (cfr. L. Hove-Madsen et al., "Atrial fibrillation is associated with increased spontaneous calcium release from the sarcoplasmic reticulum in human atrial myocytes", Circulation 2004, vol. September, pp. 1358-63) .

En consecuencia, la invención se refiere al uso de un antagonista del receptor de adenosina A2A para la preparación de un medicamento... [Seguir leyendo]

1. Un antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A para uso en la prevención y/o el tratamiento de la fibrilación auricular en un mamífero, incluyendo un humano.

2. El antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho

antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A es un derivado de xantina o una sal farmacéuticamente aceptable de éste.

3. El antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A para el uso según la reivindicación 2, en el que dicho antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A es un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en aquéllos con las siguientes fórmulas:

O O

CH3 H3C

CH3

N

NN

N CH3

N

O

N

O N O N

CH3

OCH3

CH3

(2)

(1)

O O CH3 CH3

NN

N CH3

NH3C

-K+

SO3

O NN

O N

O N

CH3

CH3 OCH3

(3) (4)

O O

CH3

CH3 N

NN

N

N

N

O N

O N CH3 Br

OCH3

OH

C

(5) (6)

O

O CH3

H3C

N ON

H3C

N

O

NH2

N

N

N

O N H

H

NO N

CH3 Cl

CH3

(7) (8)

4. El antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A para el uso según la reivindicación 3, en el que dicho

antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A es el compuesto de fórmula (3) también conocido como KW 5 6002.

5. El antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A para el uso según la reivindicación 3, en el que dicho antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A es el compuesto de fórmula (6) también conocido como MSX-2.

6. El antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A para el uso según la reivindicación 2, en el que el dicho

antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A es el éster de ácido fosfórico del compuesto de fórmula (6) 10 como se define en la reivindicación 3.

7. El antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A es un derivado de pirazolopirimidina.

8. El antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A es un derivado de triazoloquinoxalina.

9. El antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A es un derivado de triazolotriazina.

10. El antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A para el uso según la reivindicación 1, en el que dicho antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A es un compuesto que se selecciona del grupo que consiste en aquéllos con las siguientes fórmulas:

NH2 NH2

N

NN N N

Br N O

N

N

N CH3

(9) (10) NH2

NH2

N

N

25 N N

NN

ON O

NN N

H NHO N

(11) (12)

NH2

N

N

N

N O

N N

F

(14)

CF3

N CF3

NS

S

H

N

HO

R

N

HN

(15) (16)

NH2 N

NH2

NN N O

N N H2N

F

(17) (18)

O NH2

N

NNN

H N

NN

H2N N O

N

CF3 F (19) Cl (20)

NH2 NH2

N

NON N

N N N N

N N N

N O F

N

F

NO

Compound 21

F

F

(21) (22) NH2

N

N N N O

N

N

N

Cl 10 (23)

11. El antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A para el uso según la reivindicación 10, en el que dicho antagonista selectivo del receptor de adenosina A2A es el compuesto de fórmula (15) también conocido como VER6623.

α-actinina

Fijación de Membrana (Patch-Clamp)