Uso de la cardiotrofina-1 para el tratamiento de enfermedades metabólicas.

La invención se relaciona con el uso de la cardiotrofina- 1 (CT-1) para el tratamiento de la obesidad y alteraciones asociadas:

hiperglicemias, resistencia a la insulina, desarrollo de diabetes tipo 2 y dislipemias y dado su papel anorexígeno, estimulante de la oxidación de grasas, hipoglucemiante, y potenciador de la acción de la insulina a nivel de músculo esquelético e inhibidor del transporte intestinal de glucosa por los enterocitos.

Uso de la cardiotrofina-1 para el tratamiento de enfermedades metabólicas Campo técnico de la invención

La invención está relacionada con el uso de la cardiotrofina-1 (CT-1) para el tratamiento de la obesidad y alteraciones asociadas: hiperglucemias, resistencia a la insulina, desarrollo de diabetes tipo 2 y dislipemias y dado su papel anorexígeno, estimulante de la oxidación de grasas, hipoglucemiante, agente sensibilizador de la acción de la insulina a nivel de músculo esquelético e inhibidor del transporte intestinal de glucosa por los enterocitos.

Antecedentes de la invención

La obesidad constituye un serio problema de salud pública que ha alcanzado proporciones epidémicas en muchos países desarrollados (Bellanger y Bray, 25, J La State Med Soc; 157: S42-49; prueba 49). El aumento de la ingesta, los hábitos alimentarios poco saludables y el estilo de vida sedentario en nuestras sociedades desarrolladas han contribuido sin duda a la gran expansión de la obesidad (Stein y Colditz et al., 24, J. Clin. Endocrinol. Metab. 89: 2522-5). Numerosos estudios han demostrado que el alarmante incremento de la prevalencia de obesidad y sus alteraciones metabólicas están asociadas a la resistencia insulínica, dislipemias y finalmente fallo de las células beta del páncreas conduciendo inexorablemente a diabetes tipo 2 con todas las consecuencias que esta enfermedad puede conllevar (Rana et al., 27, Diabetes Obes. Metab., 9: 218-232).

Los tratamientos actualmente utilizados para la obesidad son: i) Xenical (Orlistat) es un inhibidor de la lipasa gastrointestinal que produce una pérdida de peso moderada pero tiene el principal problema de los efectos adversos gastrointestinales incluyendo cáncer de colon, ii) Sibutramina es un inhibidor de la captación de monoaminas que produce una mayor pérdida de peso que el tratamiento anterior, pero va asociado a un aumento de la presión sanguínea y a un aumento del gasto cardíaco, iii) Finalmente, uso de Rimonabant, que está aprobado en Europa (aunque no por la FDA) y es un antagonista de receptores endocannabinoides pero tiene el problema de alteraciones del comportamiento emocional como depresión, por lo que ha sido retirado del mercado.

En cuanto a los tratamientos actuales para la resistencia a la insulina, generalmente se utilizan las tiazolidinedionas (TZD) en combinación con otras terapias. El problema de estas drogas radica en la ganancia de peso, sobre todo cuando se administran conjuntamente con insulina. De todo esto se deduce que un agente capaz de sensibilizar o aumentar la acción de la insulina además de reducir el peso corporal puede tener gran interés en estas patologías. Además tratamientos con acciones periféricas como la inhibición de la glucosa a nivel intestinal podrían ser de gran interés en la obesidad y diabetes mellitas.

El descubrimiento de la leptina a finales de 1994 abrió nuevas perspectivas en el estudio de los factores secretados por el adipocito en la regulación del balance energético. Esta proteína es producida y secretada principalmente por el adipocito en proporción a la masa grasa. Esta proteína fue identificada como moduladora a nivel del sistema nervioso central en la regulación del apetito, además de acciones periféricas incrementando la oxidación de la grasa y la captación de glucosa por los músculos. Sin embargo, pronto se observó que la obesidad iba relacionada con elevados niveles de leptina y que la leptina endógena no era efectiva, por lo que la mayoría de los obesos en humanos y roedores eran resistentes a la leptina, por tanto este arma terapéutica quedaría limitada a individuos con alteraciones que resultaran en deficiencia de leptina (un bajo porcentaje de personas obesas).

Dado que la leptina presenta similitud estructural con las citocinas de la familia gp-13 y que el receptor de la leptina (LRb) presenta similitud estructural con el receptor de citocinas gp13 conocido como gp-13Rbeta, se ha estudiado la capacidad de otro miembro de las familia de citocinas gp13, en concreto CNTF, como posible agente terapéutico para el tratamiento de la obesidad con el fin de superar el problema de la resistencia a la leptina observada en individuos obesos.

Se conoce que la citocina CNTF tiene un posible potencial terapéutico en ratones que sufren de obesidad, insulino- resistencia y un hígado graso, ya que ella mejora todos estos parámetros (Sleeman et al., 23, Proc Nati Acad. Sci. EE.UU., 1: 14297-1432). Se ha descrito el papel anorexígeno de CNTF (Stephens TW et al., 1995), la capacidad de esta citocina para revertir la insulino-resistencia a través de la capacidad de activación de AMPK (Watt et al., 26, Nat. Med., 12: 541-548) así como su capacidad para estimular la captación de glucosa por músculos (Steinberg et al., 29, Diabetes, Epub 9 de enero de 29), lo que ha llevado a proponer a esta citocina como posible tratamiento para obesidad y enfermedades relacionadas (Ahima et al., 26, Nat. Med., 12:511-512). No obstante, el uso de esta citocina como agente terapéutico se ve limitado por la baja expresión del receptor CNTFRa en tejido adiposo y muscular, por el gran numero en SNC y por la producción de anticuerpos anti-CNTF. Los ensayos clínicos con esta citocina en pacientes de aproximadamente 114 kg de peso durante 84 días a dosis de 1-2 microgramos/kg condujeron a la pérdida de 3-4 kgs. Mientras estos resultados parecieron ser prometedores, en pacientes con altas dosis de CNTF apareció nausea y ellos desarrollaron ganancia de peso con el tiempo debido al desarrollo de anticuerpos anti-CNTF (Ettinger M.P. et al., JAMA, 23, 289: 1826-32).

Por tanto, existe una necesidad en el estado de la técnica de agentes útiles para el tratamiento de la obesidad que no presenten las desventajas de los ligandos basados en gp13 conocidos hasta la fecha.

Compendio de la invención

En un primer aspecto, la invención está relacionada con un compuesto que induce la actividad cardiotrofina 1 (CT-1) para el tratamiento de una enfermedad metabólica así como con el uso de un compuesto que Induce la actividad cardiotrofina 1 (CT-1) para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad metabólica de acuerdo con las reivindicaciones.

En otro aspecto, la invención se relaciona con métodos cosméticos que comprenden administrar al paciente una cantidad farmacológicamente activa de un compuesto que induce la actividad cardiotrofina 1 de acuerdo con las reivindicaciones.

En otro aspecto, la invención se relaciona con una composición que comprende, juntos o separados, un compuesto que induce la actividad cardiotrofina y un compuesto anti-diabético. En sucesivos aspectos, la invención se relaciona con una composición de acuerdo con la invención para el tratamiento de una enfermedad metabólica, en la que la composición se administra de forma simultánea, separada o secuencial así como con el uso de una composición de acuerdo con la invención para la preparación de un medicamento para el tratamiento de una enfermedad metabólica en donde la composición se administra de forma simultánea, separada o secuencial.

En otro aspecto, la invención se relaciona con métodos cosméticos para el tratamiento de la obesidad que comprenden administrar a un paciente una cantidad farmacológicamente activa de una composición de acuerdo con la invención.

Breve descripción de las figuras

Figura 1: Cardiotrofina-1 reduce el peso corporal en ratones con obesidad inducida con dieta rica en grasas. (S: Suero, vehículo de la administración de rCT-1). Los resultados se expresan como media ± ES. n=8 animales por

grupo. **p < ,1; ***p < ,1.

Figura 2: La reducción de peso corporal en ratones con obesidad inducida con dieta rica en grasas mediada por CT- 1 se debe, al menos en parte, a un efecto anorexígeno. Los resultados se expresan como media ± ES. n=8 animales por grupo. *p < ,5.

Figura 3: Cardiotrofina-1 reduce el peso corporal en ratones con dieta normal (NCD). (S: Suero, vehículo de la administración de rCT-1). Los resultados se expresan como media ± ES. n=5 animales por grupo. **p < ,1; ***p < ,1.

Figura 4: La reducción de peso corporal mediada por CT-1 se debe a factores distintos al efecto anorexígeno (los resultados se expresan como media ± ES. n=6 animales por grupo.*p < ,5). El grupo alimentado en paralelo (PF) es un grupo de ratones alimentados con la misma ingesta diaria que los ratones tratados con CT-1.

Figura 5: La administración intravenosa aguda de una sola dosis de rCT-1 (1 pg) a ratones C57BL/6 (3 meses de edad) reduce los niveles básales de glucemia. Niveles de Glucemia, Insulina y prueba de bandas de western donde se ve activación de AKT (P-AKT) en músculo son tomados a 1 hora tras... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que induce la actividad cardiotrofina 1 (CT-1) seleccionado del grupo que consiste en

(i) Cardiotroflna-1 (CT-1),

(ii) una variante funcionalmente equivalente de CT-1 que muestra una identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%,

(iii) un polinucleótldo que codifica CT-1 o una variante funcionalmente equivalente del mismo que muestra una identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%,

(iv) un vector que comprende un polinucleótldo según (iii) y

(v) una célula capaz de secretar al medio cardlotrofina-1 o una variante funcionalmente equivalente de la misma que muestra una Identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%

para su uso en el tratamiento de una enfermedad metabólica, en donde la enfermedad metabólica está seleccionada del conjunto de obesidad, hlperglucemlas, resistencia a insulina, diabetes de tipo 2 y dislipidemia, en donde la identidad de secuencia se determina usando algoritmo de BLASTP.

2. Uso de un compuesto que Induce la actividad cardiotrofina 1 (CT-1) seleccionado del grupo que consiste en

(i) Cardiotroflna-1 (CT-1),

(ii) una variante funcionalmente equivalente de CT-1 que muestra una Identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%,

(iii) un polinucleótldo que codifica CT-1 o una variante funcionalmente equivalente del mismo que muestra una identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%,

(iv) un vector que comprende un polinucleótldo según (¡ii) y

(v) una célula capaz de secretar al medio cardiotrofina-1 o una variante funcionalmente equivalente de la misma que muestra una identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%

para la preparación de un fármaco para el tratamiento de una enfermedad metabólica, en donde la enfermedad metabólica está seleccionada del conjunto de obesidad, hiperglucemia, resistencia a insulina, diabetes de tipo 2 y dislipidemia, en donde la identidad de secuencia se determina usando algoritmo de BLASTP.

3. Método cosmético para el tratamiento de sobrepeso de grado 1 (25,-29,9 kg/m2), que comprende administrar a un paciente una cantidad farmacéuticamente activa de un compuesto que induce actividad cardiotrofina 1 seleccionada del grupo de

(I) Cardlotrofina-1 (CT-1),

(¡I) una variante funcionalmente equivalente de CT-1 que muestra una identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%,

(iii) un polinucleótido que codifica CT-1 o una variante funcionalmente equivalente del mismo que muestra una identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%,

(iv) un vector que comprende un polinucleótido según (iii) y

(v) una célula capaz de secretar al medio cardiotrofina-1 o una variante funcionalmente equivalente de la misma que muestra una identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%

en donde la identidad de secuencia se determina usando algoritmo de BLASTP.

4. Un compuesto para su uso según la reivindicación 1, un uso según la reivindicación 2 o un método según la reivindicación 3 en el que dicho compuesto se administra para tratamiento agudo o crónico.

5. Una composición que comprende, conjuntamente o por separado, un compuesto que induce la actividad cardiotrofina seleccionado del grupo que consiste de:

(i) Cardiotrofina-1,

(ii) una variante funcionalmente equivalente de CT-1 que muestra una identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%,

(iii) un polinucleótido que codifica CT-1 o una variante funcionalmente equivalente del mismo que muestra una

identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%,

(¡v) un vector que comprende un polinucleótido según (iii) y

(v) una célula capaz de secretar al medio cardlotrofina-1 o una variante funclonalmente equivalente de la misma que muestra una identidad de secuencia con CT-1 humana de al menos el 9%,

y un compuesto antidiabético, en donde la Identidad de secuencia se determina usando algoritmo de BLASTP.

6. Una composición según la reivindicación 5, en la que el compuesto anti-diabético se selecciona del grupo de un compuesto que induce la actividad de insulina y un compuesto que induce la actividad hipoglucemiante y/o sensibilizador a la actividad de insulina.

7. Una composición según la reivindicación 9, en la que el compuesto que induce la actividad de insulina se

selecciona del grupo de:

(i) insulina,

(ii) un polinucleótido que codifica insulina y

(iii) un vector que comprende un polinucleótido según (ii)

8. Una composición según las reivindicaciones 5 o 7 para su uso en el tratamiento de una enfermedad 15 metabólica, en donde la composición se administra de forma simultánea, separada o secuencial y en donde la

enfermedad metabólica se selecciona del grupo de obesidad, resistencia a insulina, hiperglucemia, dislipidemia y diabetes tipo 2.

9. Uso de una composición según las reivindicaciones 5 o 7 para la preparación de un fármaco para el tratamiento de una enfermedad metabólica, en donde la composición se administra de forma simultánea, separada o

secuencial.

1. Método cosmético para el tratamiento de sobrepeso de grado 1 (25,-29,9 kg/m2), que comprende administrar al paciente una cantidad farmacológicamente activa de una composición según las reivindicaciones 5 a 7.

11. Método según la reivindicación 1, en el que el tratamiento es agudo o crónico.