Uso de la metaloproteinasa de matriz-10 (mmp-10) para tratamientos trombolíticos.

La presente invención se refiere al uso de la metaloproteinasa dematriz MMP-10 en la preparación de una composición farmacéuticaútil para la terapia trombolítica,

pudiendo además contener dichacomposición un activador del plasminógeno. Adicionalmente, la presente invención se refiere a dicha composición farmacéutica parael tratamiento de afecciones trombóticas.

Uso de la metaloproteinasa de matriz-10 (mmp-10) para tratamientos trombolíticos Campo de la invención Esta invención se refiere a composiciones farmacéuticas que incluyen la metaloproteinasa de matriz-10 (MMP-10) y más particularmente, una combinación de MMP-10 y un activador del plasminógeno y a su uso para tratamiento y terapia trombolíticos.

Estado de la técnica anterior a la invención El sistema hemostático es el encargado de mantener la fluidez circulatoria y prevenir la hemorragia en respuesta a un ataque vascular. La hemostasia fisiológica está controlada tanto por los mecanismos que promueven la coagulación y la formación de fibrina, como por los que favorecen su degradación o fibrinolisis. Una activación excesiva de la coagulación o un defecto de la fibrinólisis desembocan en la formación de coágulos que obstruyen los vasos sanguíneos (trombosis intravascular) , causando isquemia y necrosis. Sin embargo, una situación general de hiperfibrinolisis favorecerá la aparición de hemorragias.

Las enfermedades cardiovasculares de naturaleza aterotrombótica constituyen hoy la principal causa de morbilidadmortalidad. Dentro de este grupo de enfermedades, los procesos trombóticos constituyen el principal mecanismo desencadenante de los eventos cardiovasculares agudos de mayor relevancia clínica, como el infarto agudo de miocardio (IM) o el accidente cerebrovascular (ictus) .

En consecuencia, todas las estrategias para el tratamiento de accidentes cardiovasculares y en general de los eventos trombóticos, deben promover necesariamente la recanalización rápida de la luz arterial obstruida por el trombo, para restaurar el flujo sanguíneo hacia los tejidos y evitar así un daño mayor. Es lo que se denomina comúnmente como terapia trombolítica.

Puesto que la fibrinólisis es el proceso bioquímico subyacente a la trombolisis, la terapia trombolítica busca en primer lugar favorecer la degradación de la red de fibrina que mantiene unido el coágulo.

Puesto que la plasmina es la enzima que cataliza la lisis y la degradación de la fibrina, el primer objetivo para lograr una rápida disolución del coágulo es maximizar la generación de plasmina.

Con este propósito, a partir de 1980 se introdujo el uso de los activadores del plasminógeno, capaces de activar la conversión del plasminógeno (proenzima inactiva) en plasmina activa: activador tisular del plasminógeno (tPA) , activador del plasminógeno urocinasa (uPA) u otros agentes similares.

Baker [Clin. Appl. Trombosis/Hemostasis, 2002; 8:291-314] realiza una revisión del estado de la técnica en terapia trombolítica y de los agentes trombolíticos en uso o desarrollo, su aplicación clínica, así como ventajas e inconvenientes. En este documento Baker formula también las características que un agente trombolítico ideal debería cumplir: 1) trombolisis rápida, para la pronta restauración del flujo arterial o venoso; 2) especificidad por la fibrina, para que la fibrinolisis se limite a las áreas de trombosis aguda con una fibrinólisis sistémica reducida; 3) duración sostenida de su acción; 4) especificidad por el trombo, para evitar efectos sobre el fibrinógeno, otras proteínas de la coagulación y para no alterar la hemostasis primaria; 5) ausencia de efectos secundarios; y 6) bajo coste.

En el caso del infarto agudo de miocardio y de la isquemia cerebrovascular aguda (ictus) el éxito del tratamiento trombolítico conduce a un incremento en la supervivencia de los pacientes y a una mejor recuperación de la función del tejido isquémico [White HD et al.; N. Engl. J. Med., 1987; 317:850–855]; [Suwanwela N y Koroshetz WJ; Annu. Rev. Med., 2007; 58:89-106]. Desafortunadamente, el tratamiento fibrinolítico tiene fracasos y efectos secundarios.

Casi el 40 % de los pacientes con infarto agudo de miocardio no responden al tratamiento fibrinolítico y no consiguen una óptima recanalización de la arteria obstruida por el trombo [Armstrong PW and Collen D; Circulation, 2001; 103:2862-2866].

Para solucionar este problema actualmente, en lugar de la trombolisis farmacológica, se utiliza la angioplastia percutánea primaria como tratamiento de reperfusión, más eficaz que el tratamiento trombolítico en términos de reducción de mortalidad, reinfarto y hemorragia. Sin embargo en muchos casos no se puede utilizar la angioplastia (no disponibilidad de laboratorios de hemodinámica o distancia geográfica no asumible) y es entonces cuando se realiza tratamiento trombolítico. Por consiguiente, es deseable el desarrollo de nuevas estrategias terapéuticas que permitan mejorar la eficacia del tratamiento trombolítico, por ejemplo programas de tratamiento fibrinolítico prehospitalario, nuevos agentes trombolíticos (tenecteplase) , o nuevas combinaciones farmacológicas (es decir, reducir el agente fibrinolítico a la mitad de la dosis y añadir un agente bloqueante del receptor plaquetario GP IIb/IIIa) [Brouwer MA et al.; Heart, 2004; 90:581-588]. Además existe una considerable mortalidad asociada con el tratamiento fibrinolítico debido a complicaciones hemorrágicas, sobre todo hemorragia del sistema nervioso central y hemorragias mayores, con una incidencia que oscila entre el 2 y 14 %.

En el caso de la isquemia cerebrovascular aguda el tratamiento trombolítico con tPA recombinante en las tres primeras horas siguientes al comienzo de los síntomas es el único esquema que ha demostrado alguna eficacia por sí mismo. Desafortunadamente, en el 25-30 % de los casos, el tratamiento fracasa, el trombo no se lisa y la arteria bloqueada no se permeabiliza. Además, el tratamiento con tPA presenta un porcentaje importante de complicaciones hemorrágicas (hasta el 5 % cursan con hemorragia sintomática) y muchos médicos temen esta complicación. Por esta razón, una gran mayoría de pacientes que podrían beneficiarse de este tratamiento no lo reciben. Otro problema asociado a la administración de tPA, potencialmente más grave que el riesgo hemorrágico, es la toxicidad sobre el sistema nervioso central que muchas veces es la responsable del fracaso terapéutico [Cheng T et al.; Nat. Med., 2006; 12:1278-1285]. Por lo tanto, reducir el riesgo hemorrágico de la administración de tPA podría cambiar la percepción de la seguridad de este fármaco y aumentar su uso. En consecuencia, sigue siendo necesaria la selección de agentes y combinaciones terapéuticas que permitan reducir la toxicidad del tPA, bien directamente o indirectamente, disminuyendo la dosis necesaria para tratar el ictus.

Puesto que existen otras enzimas diferentes a la plasmina que pueden degradar directamente el fibrinógeno y la fibrina, también se está investigando su potencial uso para el tratamiento trombolítico. Entre estas enzimas se incluyen proteasas endógenas de leucocitos (elastasa y catepsina G) , proteasas de venenos de serpientes, o de sanguijuelas, o proteasas de algunas bacterias.

En el documento EP1060747, se describe el uso de metaloproteinasas fibrinolíticas que exhiben una actividad significativa para cortar proteolíticamente y degradar la fibrina y el fibrinógeno. Entre estas metaloproteinasas fibrinolíticas se incluyen la MMP-2 (gelatinasa A) , la MMP-3 (estromelisina 1) , MMP-7 (matrilisina) , MMP-9 y muy particularmente la metaloproteinasa de membrana MMP-MT1. Meses más tarde, Bini y colaboradores recogen y amplían estos mismos hallazgos [Biochemistr y , 1999; 38: 13928-13936]. Sin embargo, ni en estos ni en otros trabajos posteriores se aportan datos sobre la eficacia de estas metaloproteinasas fibrinolíticas en la lisis y degradación de la fibrina que forma los coágulos, bien sea para obtener una más rápida disolución del coágulo, o bien sea proporcionando una mayor selectividad para la degradación de la fibrina en el coágulo respetando el fibrinógeno sistémico.

El objeto de la presente invención es proporcionar composiciones y combinaciones terapéuticas alternativas para el tratamiento trombolítico que favorezcan la lisis de los coágulos mediante una degradación selectiva de la fibrina y que ayuden a minimizar los efectos adversos asociados a otros tratamientos trombolíticos (hemorragias, toxicidad, etc.) .

Breve descripción de las figuras

Figura 1. Ensayo de turbidimetría del plasma recalcificado expresado como los valores de absorbancia a 405 nm frente al tiempo que dura el experimento en minutos. A: La gráfica recoge las diferencias en la formación del coágulo (absorbancia máxima) del plasma solo (control) o en presencia de MMP-10 (200 nM) o MMP-3 (200 nM) .; B: La gráfica representa la formación y lisis del coágulo de fibrina del plasma recalcificado en presencia de los activadores del plasminógeno tPA (30 U/ml) y uPA (135 U/ml) solos, o combinados con MMP-10... [Seguir leyendo]

1. Uso de la metaloproteinasa de matriz-10 MMP-10 en la preparación de un medicamento para terapia trombolítica.

2. Uso según la reivindicación 1, caracterizado porque dicho medicamento además comprende un activador del plasminógeno seleccionado entre: activador del plasminógeno tisular tPA, el activador de urocinasa uPA, la estreptocinasa, la estafilocinasa y un derivado o fragmento de dichos activadores del plasminógeno que conserve su capacidad de activar el plasminógeno.

3. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el medicamento es adecuado para la administración simultánea, separada o secuencial de dichos componentes.

4. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el activador del plasminógeno está seleccionado entre: tPA y un derivado o fragmento de tPA que conserve su capacidad de activar el plasminógeno.

5. Uso según la reivindicación 4, caracterizado porque el activador del plasminógeno es tPA.

6. Uso según la reivindicación 2, caracterizado porque el activador del plasminógeno está seleccionado entre: uPA y un derivado o fragmento de uPA que conserve su capacidad de activar el plasminógeno.

7. Uso según la reivindicación 6, caracterizado porque el activador del plasminógeno es uPA.

8. Una combinación farmacéutica para administración simultánea, separada o secuencial, caracterizada porque comprende una metaloproteinasa de matriz-10 MMP-10 y un activador del plasminógeno mezclados con excipientes o vehículos farmacéuticamente aceptables, en los que el activador del plasminógeno está seleccionado entre: el activador del plasminógeno tisular tPA, el activador de urocinasa uPA, la estreptocinasa, la estafilocinasa y un derivado o fragmento de dichos activadores del plasminógeno que conserve su capacidad de activar el plasminógeno.

9. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el activador del plasminógeno es tPA.

10. Una combinación farmacéutica según la reivindicación 8, caracterizada porque el activador del plasminógeno es uPA.

11. Un kit caracterizado porque comprende la metaloproteinasa de matriz-10 MMP-10 y un activador del plasminógeno, como combinación farmacéutica para su administración simultánea, separada o secuencial para tratamiento trombolítico, en el que el activador del plasminógeno está seleccionado entre: el activador del plasminógeno tisular tPA, el activador de urocinasa uPA, la estreptocinasa, la estafilocinasa y un derivado o fragmento de dichos activadores del plasminógeno que conserve su capacidad de activar el plasminógeno.

12. Un kit según la reivindicación 11, caracterizado porque el activador del plasminógeno es tPA.

13. Un kit según la reivindicación 11, caracterizado porque el activador del plasminógeno es uPA.

14. Metaloproteinasa de matriz-10 MMP-10 para su uso en terapia trombolítica.

15. Una combinación farmaceútica según cualquiera de las reivindicaciones 8-10, o un kit según cualquiera de las reivindicaciones 11-13, para terapia trombolítica.

Figura 1 Figura 2

Figura 3

Figura 4 Figura 5

Absorbancia 405 nm

Figura 6