COMBINACION DE ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE CANNABINOIDES DE TIPO PIRAZOLINA Y ESTATINA.

Combinación de antagonista del receptor de cannabinoides de tipo pirazolina y estatina.

La presente invención se refiere a una combinación de principios activos que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido y al menos un compuesto de estatina, un medicamento que comprende dicha combinación de principios activos, una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de principios activos y el uso de dicha combinación de principios activos para la fabricación de un medicamento

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/006972.

Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..

Nacionalidad solicitante: España.

Inventor/es: BUSCHMANN,HELMUT H..

Fecha de Publicación: 6 de Julio de 2010.

Fecha de Concesión: 22 de Junio de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/351 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados con otro ciclo.
A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
A61K31/4155 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.

Clasificación PCT:

A61K31/4155 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
C07D231/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con átomos de oxígeno o azufre unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.

Fragmento de la descripción:

Combinación de antagonista del receptor de cannabinoides de tipo pirazolina y estatina.

La conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa inicial en la ruta biosintética del colesterol. Esta etapa está catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben que HMG-CoA catalice esta conversión. Las estatinas, como tales, son agentes hipolipemiantes bastante potentes y son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Un problema de seguridad relacionado con el uso de las estatinas es el desarrollo de rabdomiólisis, la degradación patológica del músculo esquelético, que puede conducir a insuficiencia renal aguda cuando los productos de degradación dañen el riñón. En consecuencia, existe todavía una gran demanda de agentes cardioprotectores potentes, posiblemente, que muestren menos incidentes de los efectos secundarios no deseados de las estatinas, o, al menos, menos pronunciados.

Por tanto, un objeto de la presente invención era proporcionar un medicamento que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.

De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que la eficacia farmacológica de las estatinas está apoyada por su administración en combinación con uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I y/o I' facilitadas a continuación. En consecuencia, puede disminuirse la dosificación del compuesto de estatina y puede reducirse la incidencia e intensidad de efectos secundarios no deseados.

Por tanto, en uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a una combinación de principios activos que comprende

(A)al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I

en la que

R¹ representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R² representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,

R³ representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R³ representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵,

R⁴ y R⁵, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; un resto -SO₂-R⁶; o un resto -NR⁷R⁸, con la condición de que R⁴ y R⁵ no representen idénticamente hidrógeno;

R⁶ representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

R⁷ y R⁸, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,

opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

y/o

al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I',

en la que

R^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado,

R^2', R^3' y R^4' independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^8', SH, SR^8', SOR^8', SO₂R^8', NH₂, NHR^8', NR^8'R^9', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^8' o -(C=O)-NR^8'R^9' en los que R^8' y R^9' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado,

R^5' y R^6' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10', NR^10'R^11', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^10' y -(C=O)-NR^10'R^11', en los que R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

R^7' representa hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10', NR^10'R^11', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^10' y -(C=O)-NR^10'R^11', en los que R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado;

(B)al menos un compuesto seleccionado del grupo de las estatinas.

Preferiblemente, se puede...

Reivindicaciones:

1. Combinación de principios activos que comprende

(A)al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I

en la que

quadR¹ representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, quadR² representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido, quadR³ representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R³ representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵, quadR⁴ y R⁵, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; un resto -SO₂-R⁶; o un resto -NR⁷R⁸, con la condición de que R⁴ y R⁵ no representen idénticamente hidrógeno; quadR⁶ representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, quadR⁷ y R⁸, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado, quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

y/o

al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I',

en la que

quadR^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado, quadR^2', R^3' y R^4' independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^8', SH, SR^8', SOR^8', SO₂R^8', NH₂, NHR^8', NR^8'R^9', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^8' o -(C=O)-NR^8'R^9' en los que R^8' y R^9' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado, quadR^5' y R^6' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10', NR^10'R^11', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^10' y -(C=O)-NR^10'R^11', en los que R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado; quadR^7' representa hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R^10', SH, SR^10', SOR^10', NH₂, NHR^10', NR^10'R^11', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR^10' y -(C=O)-NR^10'R^11', en los que R^10' y opcionalmente R^11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado; quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

(B)al menos un compuesto de estatina.

2. Combinación de principios activos según la reivindicación 1, caracterizada porque R¹ representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO₂R', NH₂, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado, preferiblemente R¹ representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃, más preferiblemente R¹ representa un grupo fenilo, que está sustituido con un átomo de cloro en la posición 4.

3. Combinación de principios activos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque R² representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO₂R', NH₂, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH₂, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C_1-6 lineal o ramificado, preferiblemente R² representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃, más preferiblemente R² un grupo fenilo, que está disustituido con dos átomos de cloro en las posiciones 2 y 4.

4. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque R³ representa un grupo cicloalifático C_3-8, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R³ representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵, preferiblemente R³ representa un grupo cicloalifático C_3-8 saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembros de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵, más preferiblemente R³ representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵.

5. Combinación de principios activos según uno o más de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque R⁴ y R⁵, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C_1-6, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático C_3-8 saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unirse a través de un grupo metileno (-CH₂-) o etileno (-CH₂-CH₂)-; un resto -SO₂-R⁶; o un resto -NR⁷R⁸, preferiblemente uno de estos residuos R⁴ y R⁵ representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R⁴ y R⁵ representa un grupo cicloalifático C_3-8, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; un resto -SO₂-R⁶; o un resto -NR⁷R⁸, o R⁴ y R⁵, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C_1-6, más preferiblemente uno de los residuos R⁴ y R⁵ representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R⁴ y R⁵ representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido; un resto -SO₂-R⁶; o un resto -NR⁷R⁸, o R⁴ y R⁵, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo.

6. Combinación de principios activos según uno o más de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque R⁶ representa un grupo alifático C_1-6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático C_3-8, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno (-CH₂-) o etileno (-CH₂-CH₂)-, preferiblemente R⁶ representa un grupo alquilo C_1-6; un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6.

7. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque R⁷ y R⁸, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C_1-6, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático C_3-8, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH₂-) o etileno (-CH₂-CH₂)-, preferiblemente R⁷ y R⁸, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C_1-6.

8. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque

quadR¹ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃, quadR² representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃, quadR³ representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵, quadR⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, quadR⁵ representa un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado; un resto -SO₂-R⁶; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo triazolilo; en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, idénticos o diferentes, y quadR⁶ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, que pueden ser idénticos o diferentes.

9. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque

quadR¹ representa un anillo de fenilo, que está monosustituido con un átomo de halógeno, preferiblemente un átomo de cloro, en su posición 4, quadR² representa un anillo de fenilo, que está disustituido con dos átomos de halógeno, preferiblemente átomos de cloro, en sus posiciones 2 y 4, quadR³ representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un resto -NR⁴R⁵, quadR⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, quadR⁵ representa a grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un resto -SO₂-R⁶, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo, un grupo piperazinilo, un grupo homo-piperazinilo, un grupo morfolinilo, o un grupo triazolilo, en los que cada uno de los anillos heterocíclicos pueden estar sustituidos con uno o más grupos alquilo C_1-6, idénticos o diferentes, y quadR⁶ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, que pueden ser idénticos o diferentes.

10. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque el compuesto de pirazolina de fórmula general I se selecciona del grupo que consiste en

quadN-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, quad[1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quad(4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quaddietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quad[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona y quadN-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida, quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

11. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque el compuesto de pirazolina de fórmula general I es uno de los siguientes compuestos

quaden cada caso opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente de los mismos.

12. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque al menos uno de R^2', R^3' o R^4' representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R^2', R^3' o R^4' es diferente de hidrógeno.

13. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque R^7' representa hidrógeno.

14. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque R^2', R^3' y R^4' independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF₃, preferiblemente R^2', R^3' y R^4' independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃.

15. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque R^5' y R^6' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF₃, preferiblemente R^5' y R^6' independientemente entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃.

16. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-15, caracterizada porque R^2' representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo de fenilo, mientras que R^3' y R^4' representan hidrógeno.

17. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-16, caracterizada porque R^5' y R^6' representan cada uno átomos de cloro en las posiciones 2 y 4 del anillo de fenilo, mientras que R^7' representa hidrógeno.

18. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-17, caracterizada porque R^1' representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.

19. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-18, caracterizada porque los compuestos de fórmula general I' están representados por la siguiente estructura II:

en la que

quadR^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado, quadR^12' o R^13' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, SH, NH₂, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃, quadR^14' o R^15' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, SH, NH₂, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃, quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

20. Combinación de principios activos según la reivindicación 19, caracterizada porque R^12' y R^13' independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF₃, preferiblemente R^12' y R^13' independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃.

21. Combinación de principios activos según la reivindicación 19 ó 20, caracterizada porque R^14' y R^15' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF₃, preferiblemente R^14' y R^15' independientemente entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃.

22. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 19-21, caracterizada porque R^13' representa Cl y R^12' representa hidrógeno.

23. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 19-22, caracterizada porque R^14' y R^15' representan cada uno Cl.

24. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 19-23, caracterizada porque R^1' representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.

25. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-24, caracterizada porque el compuesto de fórmula general I' es

quadácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

26. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-25, caracterizada porque el compuesto de pirazolina de fórmula general I' es uno de los siguientes compuestos

quaden cada caso opcionalmente en forma de un N-óxido correspondiente, una sal correspondiente o un solvato correspondiente de los mismos.

27. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-26, en la que el compuesto de estatina del componente (B) se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina, opcionalmente en la forma de una sal correspondiente o un solvato correspondiente de los mismos.

28. Combinación de principios activos según la reivindicación 27, en la que el compuesto de estatina del componente (B) se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, atorvastatina cálcica, rosuvastatina, rosuvastatina sódica, simvastatina, pravastatina, pravastatina sódica, cerivastatina, cerivastatina sódica, mevastatina, velostatina, fluvastatina, fluvastatina sódica, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina.

29. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-28 que comprende

(A)al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I

en la que

R¹ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

R² representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

R³ representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en el que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más de grupos alquilo C_1-6, o R³ representa un resto -NR⁴R⁵,

R⁴ representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado,

R⁵ representa un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado; un resto -SO₂-R⁶; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo triazolilo; en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, idénticos o diferentes, y

R⁶ representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C_1-6, que pueden ser idénticos o diferentes.

y/o

al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I' representada por la siguiente estructura II:

en la que

R^1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C_1-4 lineal o ramificado,

R^12' o R^13' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, SH, NH₂, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

R^14' o R^15' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C_1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C_1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH₂F, CHF₂, CF₃, CN, OH, NO₂, SH, NH₂, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF₃,

(B)al menos un compuesto de estatina seleccionado del grupo que consiste en atorvastatina, atorvastatina cálcica, rosuvastatina, rosuvastatina sódica, simvastatina, pravastatina, pravastatina sódica, cerivastatina, cerivastatina sódica, mevastatina, velostatina, fluvastatina, fluvastatina sódica, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina.

30. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-29, que comprende

(A)uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I seleccionados del grupo que consiste en quadN-piperidinil-5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxamida, quad[1,2,4]-triazol-4-il-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quad(4-metil-piperazin-1-il)-amida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quaddietilamida del ácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico, quad[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-dicloro-fenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-il]-piperidin-1-il-metanona y quadN-[5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carbonil]-4-metilfenilsulfonamida, quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.

y/o

quadácido 5-(4-cloro-fenil)-1-(2,4-diclorofenil)-4,5-dihidro-1H-pirazol-3-carboxílico quadopcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos,

31. Combinación de principios activos una o más de las reivindicaciones 1-30, caracterizada porque la razón molar de componente (A) con respecto a componente (B) está en el intervalo de 1:10 a 10:1, preferiblemente de 1:5 a 5:1.

32. Medicamento que comprende una combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1 a 31, y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.

33. Medicamento según la reivindicación 32, para la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente los receptores de cannabinoides 1 (CB₁); y/o para la inhibición de la HMG-CoA reductasa.

34. Medicamento según la reivindicación 32 ó 33, para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad coronaria, isquemia miocárdica, angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia, trastornos de las lipoproteínas, hipercolesterolemia o para reducir el riesgo cardíaco.

35. Uso de al menos una combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1 a 31, y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar para la fabricación de un medicamento para la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente los receptores de cannabinoides 1 (CB₁); y/o para la inhibición de la HMG-CoA reductasa.

36. Uso de al menos una combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1 a 31, y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad coronaria, isquemia miocárdica, angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia, trastornos de las lipoproteínas, hipercolesterolemia o para reducir el riesgo cardíaco.

37. Formulación farmacéutica que comprende una combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1 a 31, y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.

38. Formulación farmacéutica según la reivindicación 37, caracterizada porque es adecuada para administración oral o parenteral, más preferiblemente para administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intratecal, rectal, transdérmica, transmucosa o nasal.

39. Formulación farmacéutica para administración oral según la reivindicación 38, caracterizada porque está en forma de un comprimido, una gragea, polvo, una cápsula, gotas, un gel, zumo, jarabe, chicle, disolución o suspensión.

40. Formulación farmacéutica para administración oral según la reivindicación 38 caracterizada porque está en forma de sistemas multiparticulados, preferiblemente micropartículas, microcomprimidos, microgránulos o gránulos, opcionalmente sometida a compresión para dar un comprimido, rellena en una cápsula o suspendida en un líquido adecuado.

41. Formulación farmacéutica para administración oral según las reivindicaciones 38-40, caracterizada porque comprende al menos un recubrimiento entérico.

42. Formulación farmacéutica según la reivindicación 37-41, caracterizada porque comprende el componente (A) y/o el componente (B) al menos parcialmente en una forma de liberación sostenida.

43. Formulación farmacéutica según la reivindicación 42, caracterizada porque la liberación sostenida puede conseguirse mediante al menos un recubrimiento o matriz que comprende al menos un material de liberación sostenida.

44. Formulación farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque el material de liberación sostenida es a base de un polímero opcionalmente modificado, insoluble en agua, natural, semisintético o sintético, o una cera o grasa o alcohol graso o ácido graso naturales, semisintéticos o sintéticos, o en una mezcla de al menos dos de estos componentes anteriormente mencionados.

45. Formulación farmacéutica según la reivindicación 44, caracterizada porque el polímero insoluble en agua es a base de una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente del grupo de poli(met)acrilatos, poli((met)acrilatos de dialquilamino(C_1-4)-alquilo(C_1-4)) y/o copolímeros o mezclas de los mismos o una mezcla de al menos dos de los polímeros anteriormente mencionados.

46. Formulación farmacéutica según la reivindicación 44, caracterizada porque los polímeros insolubles en agua son derivados de celulosa, preferiblemente alquilcelulosa, de manera particularmente preferida etilcelulosa o ésteres de celulosa.

47. Formulación farmacéutica según la reivindicación 44, caracterizada porque la cera es cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera microcristalina, o una mezcla de al menos dos de estos componentes.

48. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 44-47, caracterizada porque los polímeros se han utilizado en combinación con uno o más plastificantes.

49. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 37-48, caracterizada porque comprende el componente (A) y/o (B) en forma de liberación inmediata, así como en forma de liberación sostenida.

Patentes similares o relacionadas:

Derivados de piperidina 1,4 sustituidos, del 29 de Julio de 2020, de 89Bio Ltd: Un compuesto de acuerdo con la Fórmula I: **(Ver fórmula)** o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en donde: A se selecciona de […]

Nuevos derivados de piperazina y piperidina, síntesis y uso de los mismos en la inhibición de la oligomerización de VDAC, la apoptosis y la disfunción mitocondrial, del 3 de Junio de 2020, de The National Institute for Biotechnology in the Negev Ltd: Compuesto de Fórmula general (Id): **(Ver fórmula)** en la que L2 es un grupo de enlace seleccionado del grupo que consiste en un alquilamidileno […]

Compuestos de 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida y su uso como inhibidores de PDK1, del 20 de Mayo de 2020, de International Society for Drug Development S.r.l: Un compuesto de 2-oxo-1,2-dihidropiridin-3-carboxamida de Fórmula (I) **(Ver fórmula)** en donde m es 0 o 1 n es 0 o 1 A se selecciona […]

Derivados de isoindolin-1-ona como actividad del modulador alostérico positivo del receptor M1 muscarínico colinérgico para el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer, del 20 de Mayo de 2020, de TAKEDA PHARMACEUTICAL COMPANY LIMITED: Un compuesto representado por la fórmula (I): **(Ver fórmula)** , en donde R1 es un grupo fenilo, un grupo cicloalquilo C5-6, un grupo […]

Compuestos de atropisómeros tricíclicos, del 15 de Abril de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una de sus sales, en la que: las dos líneas de puntos representan dos enlaces sencillos o dos […]

Compuestos de oxima como agonistas del receptor muscarínico M1 y/o M4, del 15 de Abril de 2020, de HEPTARES THERAPEUTICS LIMITED: Un compuesto de la fórmula : **(Ver fórmula)** o una sal del mismo, en donde: p es 0, 1 o 2; q es 0, 1 o 2; Y es N, O, S o C; X1 y X2 son grupos […]

Nuevos inhibidores de bromodominios bicíclicos, del 11 de Marzo de 2020, de Zenith Epigenetics Ltd: Compuesto de Fórmula IIb' o Fórmula IId': **(Ver fórmula)** o un estereoisómero, tautómero, sal farmacéuticamente aceptable o hidrato del mismo, en el que: los […]

Compuestos de aminopiridina sustituidos con heteroarilo, del 26 de Febrero de 2020, de BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY: Un compuesto de fórmula (I) **(Ver fórmula)** o una de sus sales, en donde: HET es un heteroarilo seleccionado entre oxazolilo, […]