COMBINACION DE ANTAGONISTA DEL RECEPTOR DE CANNABINOIDES DE TIPO PIRAZOLINA Y ESTATINA.
Combinación de antagonista del receptor de cannabinoides de tipo pirazolina y estatina.
La presente invención se refiere a una combinación de principios activos que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido y al menos un compuesto de estatina, un medicamento que comprende dicha combinación de principios activos, una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de principios activos y el uso de dicha combinación de principios activos para la fabricación de un medicamento
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2006/006972.
Solicitante: LABORATORIOS DEL DR. ESTEVE, S.A..
Nacionalidad solicitante: España.
Inventor/es: BUSCHMANN,HELMUT H..
Fecha de Publicación: .
Fecha de Concesión: 22 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K31/351 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › no condensados con otro ciclo.
- A61K31/40 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con cinco eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo, p. ej. sulpirida, succinimida, tolmetina, buflomedil.
- A61K31/415 A61K 31/00 […] › 1,2-Diazoles.
- A61K31/4155 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- A61K31/435 A61K 31/00 […] › que tienen ciclos con seis eslabones con un nitrógeno como único heteroátomo de un ciclo.
- A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
Clasificación PCT:
- A61K31/4155 A61K 31/00 […] › no condensados y conteniendo otros heterociclos.
- C07D231/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 231/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,2 o diazol-1,2 hidrogenado. › con átomos de oxígeno o azufre unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
Fragmento de la descripción:
Combinación de antagonista del receptor de cannabinoides de tipo pirazolina y estatina.
La presente invención se refiere a una combinación de principios activos que comprende al menos un compuesto de pirazolina sustituido y al menos un compuesto de estatina, un medicamento que comprende dicha combinación de principios activos, una formulación farmacéutica que comprende dicha combinación de principios activos y el uso de dicha combinación de principios activos para la fabricación de un medicamento.
La conversión de 3-hidroxi-3-metilglutaril-coenzima A (HMG-CoA) en mevalonato es una etapa inicial en la ruta biosintética del colesterol. Esta etapa está catalizada por la enzima HMG-CoA reductasa. Las estatinas inhiben que HMG-CoA catalice esta conversión. Las estatinas, como tales, son agentes hipolipemiantes bastante potentes y son útiles para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares. Un problema de seguridad relacionado con el uso de las estatinas es el desarrollo de rabdomiólisis, la degradación patológica del músculo esquelético, que puede conducir a insuficiencia renal aguda cuando los productos de degradación dañen el riñón. En consecuencia, existe todavía una gran demanda de agentes cardioprotectores potentes, posiblemente, que muestren menos incidentes de los efectos secundarios no deseados de las estatinas, o, al menos, menos pronunciados.
Por tanto, un objeto de la presente invención era proporcionar un medicamento que es adecuado para la profilaxis y/o el tratamiento de enfermedades cardiovasculares.
De manera sorprendente, se ha encontrado ahora que la eficacia farmacológica de las estatinas está apoyada por su administración en combinación con uno o más compuestos de pirazolina sustituidos de fórmula general I y/o I' facilitadas a continuación. En consecuencia, puede disminuirse la dosificación del compuesto de estatina y puede reducirse la incidencia e intensidad de efectos secundarios no deseados.
Por tanto, en uno de sus aspectos, la presente invención se refiere a una combinación de principios activos que comprende
![](/img/2010/07-descripcion/combinacion-antagonista-receptor-cannabinoides-tipo-pirazolina-estatina.1.png)
en la que
R1 representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
R2 representa un grupo fenilo opcionalmente al menos monosustituido,
R3 representa un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R3 representa un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R3 representa un resto -NR4R5,
R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado; un resto -SO2-R6; o un resto -NR7R8, con la condición de que R4 y R5 no representen idénticamente hidrógeno;
R6 representa un grupo alifático, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo alquileno lineal o ramificado,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
y/o
al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I',
![](/img/2010/07-descripcion/combinacion-antagonista-receptor-cannabinoides-tipo-pirazolina-estatina.2.png)
en la que
R1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado,
R2', R3' y R4' independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R8', SH, SR8', SOR8', SO2R8', NH2, NHR8', NR8'R9', -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR8' o -(C=O)-NR8'R9' en los que R8' y R9' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C1-6 lineal o ramificado,
R5' y R6' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R10', SH, SR10', SOR10', NH2, NHR10', NR10'R11', -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR10' y -(C=O)-NR10'R11', en los que R10' y opcionalmente R11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C1-6 lineal o ramificado;
R7' representa hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R10', SH, SR10', SOR10', NH2, NHR10', NR10'R11', -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR10' y -(C=O)-NR10'R11', en los que R10' y opcionalmente R11' para cada sustituyente representa independientemente alquilo C1-6 lineal o ramificado;
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
y
Preferiblemente, se puede...
Reivindicaciones:
1. Combinación de principios activos que comprende
![](/img/2010/07-reivindicaciones/combinacion-antagonista-receptor-cannabinoides-tipo-pirazolina-estatina.1.png)
en la que
y/o
al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I',
![](/img/2010/07-reivindicaciones/combinacion-antagonista-receptor-cannabinoides-tipo-pirazolina-estatina.2.png)
en la que
y
2. Combinación de principios activos según la reivindicación 1, caracterizada porque R1 representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'', en los que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C1-6 lineal o ramificado, preferiblemente R1 representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, más preferiblemente R1 representa un grupo fenilo, que está sustituido con un átomo de cloro en la posición 4.
3. Combinación de principios activos según la reivindicación 1 ó 2, caracterizada porque R2 representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados independientemente del grupo que consiste en un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, -(C=O)-R', SH, SR', SOR', SO2R', NH2, NHR', NR'R'', -(C=O)-NH2, -(C=O)-NHR' y -(C=O)-NR'R'' en los que R' y R'' para cada sustituyente representan independientemente alquilo C1-6 lineal o ramificado, preferiblemente R2 representa un grupo fenilo, que está sustituido opcionalmente por uno o más sustituyentes seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3, más preferiblemente R2 un grupo fenilo, que está disustituido con dos átomos de cloro en las posiciones 2 y 4.
4. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-3, caracterizada porque R3 representa un grupo cicloalifático C3-8, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R3 representa un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R3 representa un resto -NR4R5, preferiblemente R3 representa un grupo cicloalifático C3-8 saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente uno o más átomos de nitrógeno como miembros de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido, o R3 representa un resto -NR4R5, más preferiblemente R3 representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en los que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, o R3 representa un resto -NR4R5.
5. Combinación de principios activos según uno o más de las reivindicaciones 1-4, caracterizada porque R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C1-6, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático C3-8 saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unirse a través de un grupo metileno (-CH2-) o etileno (-CH2-CH2)-; un resto -SO2-R6; o un resto -NR7R8, preferiblemente uno de estos residuos R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R4 y R5 representa un grupo cicloalifático C3-8, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; un resto -SO2-R6; o un resto -NR7R8, o R4 y R5, idénticos o diferentes, representan cada uno un grupo alquilo C1-6, más preferiblemente uno de los residuos R4 y R5 representa un átomo de hidrógeno y el otro de estos residuos R4 y R5 representa un grupo pirrolidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperidinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo piperazinilo opcionalmente al menos monosustituido; un grupo triazolilo opcionalmente al menos monosustituido; un resto -SO2-R6; o un resto -NR7R8, o R4 y R5, idénticos o diferentes, representan un grupo metilo, un grupo etilo, un grupo n-propilo, un grupo isopropilo, un grupo n-butilo, un grupo sec-butilo o un grupo terc-butilo.
6. Combinación de principios activos según uno o más de las reivindicaciones 1-5, caracterizada porque R6 representa un grupo alifático C1-6, lineal o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático C3-8, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico y/o unido a través de un grupo metileno (-CH2-) o etileno (-CH2-CH2)-, preferiblemente R6 representa un grupo alquilo C1-6; un grupo cicloalifático saturado, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, o un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6.
7. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-6, caracterizada porque R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno; un radical alifático C1-6, no ramificado o ramificado, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido; un grupo cicloalifático C3-8, saturado o insaturado, opcionalmente al menos monosustituido, que contiene opcionalmente al menos un heteroátomo como miembro de anillo, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido; o un grupo arilo o heteroarilo de 5 ó 6 miembros, opcionalmente al menos monosustituido, que puede estar condensado con un sistema cíclico, mono o policíclico, opcionalmente al menos monosustituido y/o unido a través de un grupo metileno (-CH2-) o etileno (-CH2-CH2)-, preferiblemente R7 y R8, idénticos o diferentes, representan un átomo de hidrógeno o un radical alquilo C1-6.
8. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-7, caracterizada porque
9. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-8, caracterizada porque
10. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-9, caracterizada porque el compuesto de pirazolina de fórmula general I se selecciona del grupo que consiste en
11. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-10, caracterizada porque el compuesto de pirazolina de fórmula general I es uno de los siguientes compuestos
![](/img/2010/07-reivindicaciones/combinacion-antagonista-receptor-cannabinoides-tipo-pirazolina-estatina.3.png)
12. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-11, caracterizada porque al menos uno de R2', R3' o R4' representa hidrógeno, mientras que al menos uno de R2', R3' o R4' es diferente de hidrógeno.
13. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-12, caracterizada porque R7' representa hidrógeno.
14. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-13, caracterizada porque R2', R3' y R4' independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF3, preferiblemente R2', R3' y R4' independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3.
15. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-14, caracterizada porque R5' y R6' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF3, preferiblemente R5' y R6' independientemente entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3.
16. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-15, caracterizada porque R2' representa un átomo de cloro en la posición 4 del anillo de fenilo, mientras que R3' y R4' representan hidrógeno.
17. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-16, caracterizada porque R5' y R6' representan cada uno átomos de cloro en las posiciones 2 y 4 del anillo de fenilo, mientras que R7' representa hidrógeno.
18. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-17, caracterizada porque R1' representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
19. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-18, caracterizada porque los compuestos de fórmula general I' están representados por la siguiente estructura II:
![](/img/2010/07-reivindicaciones/combinacion-antagonista-receptor-cannabinoides-tipo-pirazolina-estatina.4.png)
en la que
20. Combinación de principios activos según la reivindicación 19, caracterizada porque R12' y R13' independientemente entre sí representan hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF3, preferiblemente R12' y R13' independientemente entre sí representan hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3.
21. Combinación de principios activos según la reivindicación 19 ó 20, caracterizada porque R14' y R15' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno o CF3, preferiblemente R14' y R15' independientemente entre sí representan metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3.
22. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 19-21, caracterizada porque R13' representa Cl y R12' representa hidrógeno.
23. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 19-22, caracterizada porque R14' y R15' representan cada uno Cl.
24. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 19-23, caracterizada porque R1' representa hidrógeno, metilo o etilo, preferiblemente hidrógeno.
25. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-24, caracterizada porque el compuesto de fórmula general I' es
26. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-25, caracterizada porque el compuesto de pirazolina de fórmula general I' es uno de los siguientes compuestos
![](/img/2010/07-reivindicaciones/combinacion-antagonista-receptor-cannabinoides-tipo-pirazolina-estatina.5.png)
27. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-26, en la que el compuesto de estatina del componente (B) se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, rosuvastatina, simvastatina, pravastatina, cerivastatina, mevastatina, velostatina, fluvastatina, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina, opcionalmente en la forma de una sal correspondiente o un solvato correspondiente de los mismos.
28. Combinación de principios activos según la reivindicación 27, en la que el compuesto de estatina del componente (B) se selecciona del grupo que consiste en atorvastatina, atorvastatina cálcica, rosuvastatina, rosuvastatina sódica, simvastatina, pravastatina, pravastatina sódica, cerivastatina, cerivastatina sódica, mevastatina, velostatina, fluvastatina, fluvastatina sódica, compactina, dihidrocompactina, lovastatina, dalvastatina y fluindostatina.
29. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-28 que comprende
![](/img/2010/07-reivindicaciones/combinacion-antagonista-receptor-cannabinoides-tipo-pirazolina-estatina.6.png)
en la que
R1 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3,
R2 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con 1, 2, 3, 4 ó 5 sustituyentes independientemente seleccionados del grupo que consiste en metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3,
R3 representa un grupo pirrolidinilo, un grupo piperidinilo o un grupo piperazinilo, en el que cada uno de estos grupos puede estar sustituido con uno o más de grupos alquilo C1-6, o R3 representa un resto -NR4R5,
R4 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado,
R5 representa un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado; un resto -SO2-R6; un grupo pirrolidinilo; un grupo piperidinilo; un grupo piperazinilo; un grupo homo-piperazinilo; un grupo morfolinilo; un grupo triazolilo; en los que cada uno de los anillos heterocíclicos puede estar sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, idénticos o diferentes, y
R6 representa un grupo fenilo, que está opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo C1-6, que pueden ser idénticos o diferentes.
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
y/o
al menos un compuesto de pirazolina sustituido de fórmula general I' representada por la siguiente estructura II:
![](/img/2010/07-reivindicaciones/combinacion-antagonista-receptor-cannabinoides-tipo-pirazolina-estatina.7.png)
en la que
R1' representa hidrógeno o un grupo alquilo C1-4 lineal o ramificado,
R12' o R13' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, SH, NH2, hidrógeno, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3,
R14' o R15' independientemente entre sí representan un grupo alquilo C1-6 lineal o ramificado, un grupo alcoxilo C1-6 lineal o ramificado, un átomo de halógeno, CH2F, CHF2, CF3, CN, OH, NO2, SH, NH2, metilo, etilo, F, Cl, Br y CF3,
opcionalmente en forma de uno de los estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros o diastereómeros, un racemato o en forma de una mezcla de al menos dos de sus estereoisómeros, preferiblemente enantiómeros y/o diastereómeros, en cualquier razón de mezcla, o un N-óxido correspondiente de los mismos, o una sal correspondiente de los mismos, o un solvato correspondiente de los mismos.
y
30. Combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1-29, que comprende
y/o
y
31. Combinación de principios activos una o más de las reivindicaciones 1-30, caracterizada porque la razón molar de componente (A) con respecto a componente (B) está en el intervalo de 1:10 a 10:1, preferiblemente de 1:5 a 5:1.
32. Medicamento que comprende una combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1 a 31, y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.
33. Medicamento según la reivindicación 32, para la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente los receptores de cannabinoides 1 (CB1); y/o para la inhibición de la HMG-CoA reductasa.
34. Medicamento según la reivindicación 32 ó 33, para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad coronaria, isquemia miocárdica, angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia, trastornos de las lipoproteínas, hipercolesterolemia o para reducir el riesgo cardíaco.
35. Uso de al menos una combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1 a 31, y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar para la fabricación de un medicamento para la modulación de los receptores de cannabinoides, preferiblemente los receptores de cannabinoides 1 (CB1); y/o para la inhibición de la HMG-CoA reductasa.
36. Uso de al menos una combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1 a 31, y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar para la fabricación de un medicamento para la profilaxis y/o el tratamiento de la enfermedad coronaria, isquemia miocárdica, angina de pecho, aterosclerosis, hipertensión, hiperlipidemia, trastornos de las lipoproteínas, hipercolesterolemia o para reducir el riesgo cardíaco.
37. Formulación farmacéutica que comprende una combinación de principios activos según una o más de las reivindicaciones 1 a 31, y opcionalmente al menos un principio activo adicional y/u opcionalmente al menos una sustancia auxiliar.
38. Formulación farmacéutica según la reivindicación 37, caracterizada porque es adecuada para administración oral o parenteral, más preferiblemente para administración oral, intravenosa, intraperitoneal, intramuscular, subcutánea, intratecal, rectal, transdérmica, transmucosa o nasal.
39. Formulación farmacéutica para administración oral según la reivindicación 38, caracterizada porque está en forma de un comprimido, una gragea, polvo, una cápsula, gotas, un gel, zumo, jarabe, chicle, disolución o suspensión.
40. Formulación farmacéutica para administración oral según la reivindicación 38 caracterizada porque está en forma de sistemas multiparticulados, preferiblemente micropartículas, microcomprimidos, microgránulos o gránulos, opcionalmente sometida a compresión para dar un comprimido, rellena en una cápsula o suspendida en un líquido adecuado.
41. Formulación farmacéutica para administración oral según las reivindicaciones 38-40, caracterizada porque comprende al menos un recubrimiento entérico.
42. Formulación farmacéutica según la reivindicación 37-41, caracterizada porque comprende el componente (A) y/o el componente (B) al menos parcialmente en una forma de liberación sostenida.
43. Formulación farmacéutica según la reivindicación 42, caracterizada porque la liberación sostenida puede conseguirse mediante al menos un recubrimiento o matriz que comprende al menos un material de liberación sostenida.
44. Formulación farmacéutica según la reivindicación 43, caracterizada porque el material de liberación sostenida es a base de un polímero opcionalmente modificado, insoluble en agua, natural, semisintético o sintético, o una cera o grasa o alcohol graso o ácido graso naturales, semisintéticos o sintéticos, o en una mezcla de al menos dos de estos componentes anteriormente mencionados.
45. Formulación farmacéutica según la reivindicación 44, caracterizada porque el polímero insoluble en agua es a base de una resina acrílica, que se selecciona preferiblemente del grupo de poli(met)acrilatos, poli((met)acrilatos de dialquilamino(C1-4)-alquilo(C1-4)) y/o copolímeros o mezclas de los mismos o una mezcla de al menos dos de los polímeros anteriormente mencionados.
46. Formulación farmacéutica según la reivindicación 44, caracterizada porque los polímeros insolubles en agua son derivados de celulosa, preferiblemente alquilcelulosa, de manera particularmente preferida etilcelulosa o ésteres de celulosa.
47. Formulación farmacéutica según la reivindicación 44, caracterizada porque la cera es cera de carnauba, cera de abejas, monoestearato de glicerol, monobehenato de glicerol, ditripalmitoestearato de glicerol, cera microcristalina, o una mezcla de al menos dos de estos componentes.
48. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 44-47, caracterizada porque los polímeros se han utilizado en combinación con uno o más plastificantes.
49. Formulación farmacéutica según una cualquiera de las reivindicaciones 37-48, caracterizada porque comprende el componente (A) y/o (B) en forma de liberación inmediata, así como en forma de liberación sostenida.
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