CIS-IMIDAZOLINAS COMO INHIBIDORES DE MDM2.
Al menos un compuesto escogido entre los de la fórmula I
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2004/006211.
Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: GRENZACHERSTRASSE 124,4070 BASEL.
Inventor/es: FOTOUHI, NADER, LIU, EMILY, AIJUN, VU,BINH,THANH.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 28 de Abril de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D233/22 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 233/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazol-1,3 o diazol-1,3 hidrogenado, no condensados con otros ciclos. › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D401/06 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación PCT:
- A61K31/4164 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › 1,3-Diazoles.
- A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › Agentes antineoplásicos.
- C07D233/22 C07D 233/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Clasificación antigua:
- A61K31/4164 A61K 31/00 […] › 1,3-Diazoles.
- A61P35/00 A61P […] › Agentes antineoplásicos.
- C07D233/22 C07D 233/00 […] › Radicales sustituidos por átomos de oxígeno.
- C07D401/06 C07D 401/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
- C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
Fragmento de la descripción:
Cis-imidazolinas como inhibidores de MDM2.
La presente invención se refiere como mínimo a un compuesto escogido entre los de la fórmula I
y a sus sales y ésteres farmacéuticamente aceptables, donde X1, X2, R1 y R2 tienen el significado descrito en esta solicitud. Se cree que este compuesto inhibe la interacción de la proteína MDM2 con un péptido parecido a la p53 y que tiene actividad antiproliferativa.
La p53 es una proteína supresora de tumores que juega un papel primordial en la protección contra el desarrollo del cáncer. Preserva la integridad celular y evita la propagación de clones celulares permanentemente dañados, induciendo la detención del crecimiento o la apoptosis. A nivel molecular la p53 es un factor transcriptor capaz de activar un panel de genes implicados en la regulación del ciclo celular y de la apoptosis. La p53 es un potente inhibidor del ciclo celular que está fuertemente regulado por la MDM2 a nivel celular. La MDM2 y la p53 forman un bucle de control retroalimentado. La MDM2 puede fijar p53 e inhibe su capacidad de transactivar genes regulados por p53. Asimismo, la MDM2 interviene en la degradación de p53 dependiente de ubiquitina. La p53 puede activar la expresión del gen MDM2, aumentando así el nivel celular de la proteína MDM2. Este bucle de control retroalimentado asegura que tanto la MDM2 como la p53 se mantengan a un bajo nivel en las células de proliferación normal. La MDM2 también es un cofactor de la E2F, que tiene un papel principal en la regulación del ciclo celular.
La relación de MDM2 a p53 (E2F) se desregula en muchos cánceres. Se ha demostrado que los defectos moleculares que a menudo se producen en el locus p16INK4/p19ARF, por ejemplo, afectan a la degradación proteica por MDM2. La inhibición de la interacción MDM2-p53 en células tumorales con p53 de tipo natural debería causar acumulación de p53, parada del ciclo celular y/o apoptosis. Por lo tanto los antagonistas de MDM2 pueden ofrecer un nuevo enfoque para la terapia del cáncer, bien como agentes simples o combinados con un amplio espectro de otras terapias antitumorales. La viabilidad de esta estrategia ha sido demostrada por el uso de distintas herramientas moleculares para inhibir la interacción MDM2-p53 (p.ej. anticuerpos, oligonucleótidos antisentido, péptidos). La MDM2 se une también a la E2F mediante una región fijadora conservada como p53 y activa la transcripción de ciclina A dependiente de E2F, lo cual sugiere que los antagonistas de MDM2 podrían tener efectos en las células mutantes p53.
Wells y otros, J. Org. Chem., 1972, 37, 2158-2161, informan sobre síntesis de imidazolinas. Hunter y otros, Can. J. Chem., 1972, vol. 50, 669-77, comunican la preparación de compuestos de amarina e isoamarina que previamente se habían estudiado para quimioluminiscencia (McCapra y otros, Photochem. and Photobiol. 1965, 4, 1111-1121). Zupanc y otros, Bull. Soc. Chem. & Tech. (Yugoslavia) 1980-81, 27/28, 71-80, comunican el uso de triarilimidazolinas como materiales de partida para la preparación de derivados de EDTA. La patente EP 363 061, de Matsumoto, revela derivados de imidazolina que sirven como inmunomoduladores. Se indicó que los compuestos tenían poca toxicidad. Implicaba el tratamiento y/o la prevención de la artritis reumatoide, de la esclerosis múltiple, del lupus eritematoso sistémico y de la fiebre reumática. La patente WO 00/78725, de Choueiry y otros, revela un método para producir compuestos de amidina sustituidos e indica que los compuestos de tipo imidazolina pueden ser útiles para el tratamiento de la diabetes o de enfermedades análogas relacionadas con una mala eliminación de la glucosa.
La presente invención se refiere como mínimo a un compuesto escogido entre los de la fórmula I
donde
X1 y X2 se escogen, independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, -OR3, -SR4, -NR5R6, -CONR7R8, -COOR9, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con R10 y ciclo-alquilo C3-C8;
R5 y R6 se escogen, independientemente entre sí, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6 y ciclo-alquilo C3-C8; o bien
R5 y R6 junto con los dos átomos de carbono y los enlaces que hay entre ellos, del anillo bencénico al cual van unidos como sustituyentes, forman un anillo de 5 o 6 miembros, insaturado o saturado, que lleva como mínimo un heteroátomo elegido entre S, N y O;
en que cada cicloalquilo representa un grupo hidrocarburo cíclico no aromático, parcial o completamente saturado - o a una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
La presente invención se refiere como mínimo a un compuesto escogido entre los de la fórmula I
y a sus sales o ésteres farmacéuticamente aceptables,
donde
X1 y X2 se escogen, independientemente entre sí, del grupo constituido por hidrógeno, -OR3, -NR5R6, -CONR7R8, -COOR9, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C1-C6,...
Reivindicaciones:
1. Al menos un compuesto escogido entre los de la fórmula I
donde
X1 y X2 se escogen, independientemente entre sí, del grupo formado por hidrógeno, -OR3, -SR4, -NR5R6, -CONR7R8, -COOR7, halógeno, nitro, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquilo C1-C6 sustituido con R8, cicloalquilo C3-C8;
R5 y R6 se escogen, independientemente entre sí, del grupo constituido por hidrógeno, alquilo C1-C6 y ciclo-alquilo C3-C8; o bien
R5 y R6 junto con los dos átomos de carbono y los enlaces que hay entre ellos, del anillo bencénico al cual van unidos como sustituyentes, forman un anillo de 5 o 6 miembros, insaturado o saturado, que lleva como mínimo un heteroátomo elegido entre S, N y O;
en que cada cicloalquilo representa un grupo hidrocarburo cíclico no aromático, parcial o completamente saturado - o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo.
2. El compuesto de la reivindicación 1 en que R1 es alquilo C1-C8.
3. El compuesto de la reivindicación 1 en que R1 es alquilo C1-C4 unido a cicloalquilo C4-C8.
4. El compuesto de la reivindicación 1 en que R1 es ciclo-alquilo C4-C8.
5. El compuesto de la reivindicación 1 en que X1 se escoge del grupo constituido por etoxi, isopropoxi, 2-fluoroetoxi y -OCH2CF3 en posición orto.
6. El compuesto de la reivindicación 1 en que X2 se escoge del grupo constituido por metoxi, etoxi y trifluorometilo en posición para.
7. El compuesto de la reivindicación 1 en que R9 está escogido del grupo formado por morfolinilo, piperazinilo, piperidinilo, ciclopentilo, ciclohexilo, tiofenilo, isoxazolilo, furanilo, piperazinilo sustituido con al menos un grupo elegido entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C2, -C=OCH3, -SO2CH3, -C=O, -OH, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -C=OCH2OH, -C=OC(OH)CH2OH, -CH2C(OH)-CH2OH, -C=ON(CH2)2, -C=ONH2, -C=ON(CH3)CH3, -C=OCH(CH3)2, -CH2C=CH3, -CH2CH(OH)CH3, -CH(CH3)CH(OH)CH3 y piperidinilo sustituido con al menos un grupo escogido entre alquilo C1-C3, alcoxi C1-C2, -C=OCH3, -SO2CH3, -C=O, -OH, -CH2NH2, -C=OCH2NH2, -C=OCH2OH, -C=OC(OH)CH2OH, -CH2C(OH)-CH2OH, -C=ON(CH2)2, -C=ONH2 y -C=ON(CH3)CH3, -N(CH3)CH3, pirrolidinilo y piperidinilo.
8. El compuesto de la reivindicación 1 escogido del grupo formado por:
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-pentil-4,5-dihidro-1H-imidazol
4-butil-5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-4-(2-ciclohexil-etil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-1H-imidazol, trifluoroacetato; y
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol.
9. El compuesto de la reivindicación 1 escogido del grupo formado por:
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-IH-imidazol, trifluoroacetato
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-1H-imidazol
5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-1H-imidazol;
5-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol
5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-1H-imidazol;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1- il)-metanona, trifluoroacetato;
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona, trifluoroacetato;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-l-il-piperidin-1-il)-metanona, trifluoroacetato.
10. El compuesto de la reivindicación 1 escogido del grupo formado por:
4-[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin- 2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)- metanona;
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-etil-4,5-dihidroimidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)-metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin- 1-il)-metanona;
4-[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)- metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]- (4-metil-piperazin-1-il)-meta- nona; y
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-metil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona.
11. El compuesto de la reivindicación 1 escogido del grupo formado por:
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-l-il)- metanona;
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin-1-il)-metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-metil-piperazin-1-il)- metanona;
4-[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin- 1-il)-metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona, trifluoroacetato;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-ilmetanona, trifluoro-acetato;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclopentilmetil-2-(2,4-dietoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-ilpiperidin- 1-il)-metanona, trifluoroacetato; y
{5-(4-cloro-fenil)-2-[2-(2-fluoro-etoxi)-4-metoxi-fenil]-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-l-il}-(4-pirrolidin-1-il-pi- peridin-1-il)-metanona, trifluoroacetato.
12. El compuesto de la reivindicación 1 escogido del grupo formado por:
1-{4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}-etanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-isopropoxi-4-metoxi-fenil)-4-propil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxietil)-pipera- zin-1-il]-metanona, trifluoroacetato;
1-{4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxifenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-1-il}- etanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-isobutil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-[4-(2-hidroxietil)-piperazin-1- il]-metanona, trifluoroacetato;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-piperazin-1-il-metanona, trifluoroacetato;
4-[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-imidazol-1-carbonil]-piperazin-2-ona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-pentil-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
[4-butil-5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)- metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-4-ciclohexilmetil-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona;
[5-(4-cloro-fenil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4-(3-metil-butil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona; y
[5-(4-cloro-fenil)4-(2-ciclohexil-etil)-2-(2-etoxi-4-metoxi-fenil)-4,5-dihidro-imidazol-1-il]-(4-pirrolidin-1-il-piperidin-1-il)-metanona.
13. Una composición farmacéutica que contiene, como mínimo, un compuesto escogido entre los de la fórmula I según la reivindicación 1, o una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, y un excipiente farmacéuticamente aceptable.
14. Compuestos según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13 como medicamento.
15. Uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 1, o de una sal o éster farmacéuticamente aceptable del mismo, para preparar un medicamento destinado al tratamiento de una enfermedad debida a la interacción de la proteína MDM2 con un péptido similar a p53.
16. Uso según la reivindicación 15 en que la enfermedad es un trastorno proliferativo celular.
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