BENCIMIDAZOLES SUSTITUIDOS CON CROMANO Y SU USO COMO INHIBIDORES DE LA BOMBA ACIDA.
Un compuesto de fórmula (I):
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/IB2006/003605.
Solicitante: RAQUALIA PHARMA INC.
Nacionalidad solicitante: Japón.
Dirección: 2, AZA 5-GOCHI,TAKETOYO-CHO CHITA-GUN AICHI-K.
Inventor/es: KOIKE, HIROKI, HANAZAWA,TAKESHI.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 16 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D405/12 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 405/00 Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez uno o más heterociclos que tienen átomos de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo y uno o más heterociclos que tienen átomos de nitrógeno como único heteroátomo del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Clasificación PCT:
- A61K31/4184 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › condensados con carbociclos, p. ej. bencimidazoles.
- A61P1/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 1/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del tracto alimentario o del aparato digestivo. › para úlceras, gastritis o reflujo esofágico p.ej. antiácidos, inhibidores de la secreción ácida, protectores de la mucosa.
- C07D405/12 C07D 405/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
- C07D409/12 C07D 409/00 […] › unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena.
Fragmento de la descripción:
Bencimidazoles sustituidos con cromano y su uso como inhibidores de la bomba ácida.
Antecedentes de la invención
La presente invención se refiere a derivados de bencimidazol sustituidos con cromano. Estos compuestos tienen actividad inhibidora selectiva de la bomba ácida. La presente invención también se refiere a una composición farmacéutica, procedimiento de tratamiento y uso, que comprenden los anteriores derivados para el tratamiento de patologías mediadas por la actividad moduladora de la bomba ácida; en particular la actividad inhibidora de la bomba ácida.
Ha sido bien establecido que los inhibidores de la bomba de protones (PPI) son profármacos que experimentan un reordenamiento químico catalizado por ácido que les permite inhibir la H+/K+-ATPasa por unión covalente a sus restos de cisteína (Sachs, G. y col., Digestive Diseases and Sciences, 1995, 40, 3S-23S; Sachs y col., Annu Rev Pharmacol Toxicol, 1995, 35, 277-305). Sin embargo, a diferencia de los PPI, los antagonistas de la bomba ácida inhiben la secreción ácida mediante inhibición competitiva reversible de potasio de la H+/K+-ATPasa. SCH28080 es uno de dichos inhibidores reversibles y se ha estudiado extensivamente. Otros agentes más nuevos (revaprazan, soraprazan, AZD-0865 y CS-526) han entrado en ensayos clínicos que confirman su eficacia en seres humanos (Pope, A.; Parsons, M., Trends in Pharmacological Sciences, 1993,14, 323-5; Vakilo, N., Alimentary Pharmacology and Therapeutics, 2004, 19, 1041-1049). En general, se halla que los antagonistas de la bomba ácida son útiles para el tratamiento de una diversidad de enfermedades, incluyendo enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad de reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica; úlcera duodenal, úlceras inducidas por fármacos anti-inflamatorios no esteroideos (AINE), gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo no erosivo (NERD), dolor visceral, cáncer, acidez gástrica, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías respiratorias o asma (a partir de ahora, mencionadas como "enfermedades APA"; Kiljander, Toni O, American Journal of Medicine, 2003, 115 (Supl. 3A), 65S-71S; Ki-Baik Hahm y col., J. Clin. Biochem. Nutr., 2006, 38, (1), 1-8).
El documento WO04/054984 se refiere a algunos compuestos, tales como derivados de indan-1-il-oxi-bencimidazol, como antagonistas de la bomba ácida.
Existe una necesidad de proporcionar nuevos antagonistas de la bomba ácida que sean buenos fármacos candidatos y aborden las necesidades no cumplidas por los PPI para tratar enfermedades. En particular, los compuestos preferidos deben unirse potentemente a la bomba ácida mostrando al mismo tiempo poca afinidad por otros receptores y mostrar actividad funcional como inhibidores de la secreción ácida en el estómago. Deben absorberse bien desde el tracto gastrointestinal, ser metabólicamente estables y tener propiedades farmacocinéticas favorables. Deben ser no tóxicos. Además, el fármaco candidato ideal existirá en una forma física que sea estable, no higroscópica y fácilmente formulada.
Sumario de la invención
En esta invención, ahora se ha descubierto que la nueva clase de compuestos que tienen una estructura bencimidazol sustituida con un resto cromano muestran actividad inhibidora de la bomba ácida y propiedades favorables como fármacos candidatos, y por tanto son útiles para el tratamiento de patologías mediadas por la actividad inhibidora de la bomba ácida tales como enfermedades APA.
La presente invención proporciona un compuesto de la siguiente fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo, en la que;
-A-B- representa -O-CH2-, -S-CH2-, -CH2-O- o -CH2-S-;
X representa un átomo de oxígeno o NH;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6;
R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo alquilo C1-C6, dicho grupo cicloalquilo C3-C7 y dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo amino, un grupo alquilamino C1-C6, y un grupo di(alquil C1-C6)amino; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo acilo C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6;
R4, R5, R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6; y
R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en este documento, junto con un vehículo farmacéuticamente aceptable para dicho compuesto.
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en este documento, que comprende adicionalmente otro(s) agente(s) farmacológicamente activo(s).
Además, la presente invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibidora de la bomba ácida, en un sujeto mamífero.
Los ejemplos de afecciones mediadas por la actividad inhibidora de la bomba ácida incluyen, aunque sin limitación, enfermedades APA. Además, la presente invención proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en este documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibidora de la bomba ácida.
Preferiblemente, la presente invención también proporciona el uso de un compuesto de fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, cada uno como se describe en este documento, para la fabricación de un medicamento para el tratamiento de enfermedades seleccionadas entre enfermedades APA.
Los compuestos de la presente invención pueden mostrar buena biodisponibilidad, menos toxicidad, buena absorción, buena distribución, buena semi-vida, buena solubilidad, menos afinidad de unión a proteínas diferentes de la bomba ácida, menos interacción fármaco-fármacos, y buena estabilidad metabólica.
Descripción detallada de la invención
En los compuestos de la presente invención:
Cuando R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7 o R8 es un grupo alquilo C1-C6, o los sustituyentes del grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros son un grupo alquilo C1-C6, este grupo alquilo C1-C6 puede ser un grupo de cadena lineal o ramificada que tiene de uno a seis átomos de carbono, y los ejemplos incluyen, aunque sin limitación, un metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, isobutilo, sec-butilo, terc-butilo, pentilo, 1-etilpropilo y hexilo. De estos, se prefiere alquilo C1-C3;...
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula (I):
o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, o profármaco del mismo, en la que;
-A-B- representa -C-CH2, -S-CH2-, -CH2-O- o -CH2-S-;
X representa un átomo de oxígeno o NH;
R1 representa un grupo alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6;
R2 y R3 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7 o un grupo heteroarilo, estando dicho grupo alquilo C1-C6, dicho grupo cicloalquilo C3-C7 y dicho grupo heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C3-C7, un grupo amino, un grupo alquil C1-C6-amino, y un grupo di(alquil C1-C6)amino; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo heterocíclico de 4 a 6 miembros que está sin sustituir o sustituido con 1 a 2 sustituyentes seleccionados entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C8, un grupo acilo C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6;
R4, R5, R6 y R7 representan independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 o un grupo alcoxi C1-C6; y
R8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxi o un grupo alcoxi C1-C6;
significando profármaco un compuesto de fórmula (I), en el que un grupo amina está remplazado por un derivado amida y que es capaz de convertirse en compuestos de fórmula (I) in vivo.
2. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que X es un átomo de oxígeno;
R2 y R3 son independientemente un grupo alquilo C1-C6 o un grupo cicloalquilo C3-C7, estando dicho grupo alquilo C2-C6 y dicho grupo cicloalquilo C3-C7 sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un átomo de halógeno, un grupo hidroxi, un grupo alcoxi C1-C6, un grupo cicloalquilo C1-C7 y un grupo di(alquil C1-C6)amino; o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo azetidinilo, un grupo pirrolidinilo, un grupo piperazinilo o un grupo morfolino, estando dicho grupo azetidinilo, dicho grupo pirrolidinilo, dicho grupo piperazinilo y dicho grupo morfolino sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6, un grupo acilo C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6;
R4, R5, R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6; y R8 es un átomo de hidrógeno.
3. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo, de acuerdo con la reivindicación 1, en el que -A-B- es -O-CH2- o -CH2-O-;
X es un átomo de oxígeno;
R1 es un grupo alquilo C1-C6;
R2 y R3 son independientemente un grupo alquilo C1-C6 que está sin sustituir o sustituido con 1 a 3 sustituyentes seleccionados independientemente entre el grupo constituido por un grupo hidroxi y un grupo alcoxi C1-C6 y/o R2 y R3 tomados junto con el átomo de nitrógeno al que están unidos forman un grupo pirrolidinilo que está sin sustituir o sustituido con un sustituyente seleccionado entre el grupo constituido por un grupo hidroxi, un grupo alquilo C1-C6 y un grupo hidroxialquilo C1-C6;
R4, R5, R6 y R7 son independientemente un átomo de hidrógeno, un átomo de halógeno o un grupo alquilo C1-C6; y
R8 es un átomo de hidrógeno.
4. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol;
4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
5. El compuesto de la reivindicación 1, seleccionado entre:
(-)-4-[((4S)-5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-methy4-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
(-)-4-[(5,7-difluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-2-metil-6-(pirrolidin-1-ilcarbonil)-1H-bencimidazol;
(-)-4-[(5-fluoro-3,4-dihidro-2H-cromen-4-il)oxi]-N,N,2-trimetil-1H-bencimidazol-6-carboxamida;
o su sal farmacéuticamente aceptable.
6. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable del mismo de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, y un vehículo farmacéuticamente aceptable.
7. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 6, que comprende adicionalmente otro(s) agente(s) farmacológicamente activo (s).
8. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 para el tratamiento de una afección mediada por la actividad inhibidora de la bomba ácida en un sujeto mamífero incluyendo un ser humano.
9. El compuesto o la sal farmacéuticamente aceptable de acuerdo con la reivindicación 8, en el que dicha afección es enfermedad gastrointestinal, enfermedad gastroesofágica, enfermedad de reflujo gastroesofágico (GERD), enfermedad de reflujo laringofaríngeo, úlcera péptica, úlcera gástrica, úlcera duodenal, úlceras inducidas por AINE, gastritis, infección por Helicobacter pylori, dispepsia, dispepsia funcional, síndrome de Zollinger-Ellison, enfermedad de reflujo no erosivo (NERD), dolor visceral, cáncer, acidez gástrica, náuseas, esofagitis, disfagia, hipersalivación, trastornos de las vías respiratorias o asma.
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