AUMENTO DE LA EXPRESION DE RETROVIRUS ENDOGENO EN CANCER DE PROSTATA.
Un procedimiento para diagnosticar el cáncer de próstata, comprendiendo el procedimiento la etapa de detectar en una muestra del paciente el nivel de un producto de expresión de un retrovirus endógeno humano (PCAV) localizado en la megabase 20,
428 del cromosoma 22 en el que el producto de expresión es un transcrito de ARNm o un polipéptido y en el que el nivel del producto de expresión en la muestra del paciente se compara con una muestra control
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2002/039136.
Solicitante: NOVARTIS VACCINES AND DIAGNOSTICS, INC..
Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.
Dirección: 4560 HORTON STREET,EMERYVILLE, CA 94608.
Inventor/es: WILLIAMS, LEWIS, T., HARDY,STEPHEN,F, GARCIA,PABLO, ESCOBEDO,JAIME.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 17 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07K14/15 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02; proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 14/00 Péptidos con más de 20 aminoácidos; Gastrinas; Somatostatinas; Melanotropinas; Sus derivados. › Retroviridae, p. ej. virus de la leucemia bovina, virus de la leucemia felina, virus linfotrópico de células T humanas.
- C07K14/47A34
- C12Q1/68M6B
- C12Q1/70B2
Clasificación PCT:
- A61K39/00 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53).
- C07K14/15 C07K 14/00 […] › Retroviridae, p. ej. virus de la leucemia bovina, virus de la leucemia felina, virus linfotrópico de células T humanas.
- C07K14/47 C07K 14/00 […] › de mamíferos.
- C12Q1/68 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA. › C12Q PROCESOS DE MEDIDA, INVESTIGACION O ANALISIS EN LOS QUE INTERVIENEN ENZIMAS, ÁCIDOS NUCLEICOS O MICROORGANISMOS (ensayos inmunológicos G01N 33/53 ); COMPOSICIONES O PAPELES REACTIVOS PARA ESTE FIN; PROCESOS PARA PREPARAR ESTAS COMPOSICIONES; PROCESOS DE CONTROL SENSIBLES A LAS CONDICIONES DEL MEDIO EN LOS PROCESOS MICROBIOLOGICOS O ENZIMOLOGICOS. › C12Q 1/00 Procesos de medida, investigación o análisis en los que intervienen enzimas, ácidos nucleicos o microorganismos (aparatos de medida, investigación o análisis con medios de medida o detección de las condiciones del medio, p. ej. contadores de colonias, C12M 1/34 ); Composiciones para este fin; Procesos para preparar estas composiciones. › en los que intervienen ácidos nucleicos.
- C12Q1/70 C12Q 1/00 […] › en los que intervienen virus o bacteriófagos.
- G01N33/574 FISICA. › G01 METROLOGIA; ENSAYOS. › G01N INVESTIGACION O ANALISIS DE MATERIALES POR DETERMINACION DE SUS PROPIEDADES QUIMICAS O FISICAS (procedimientos de medida, de investigación o de análisis diferentes de los ensayos inmunológicos, en los que intervienen enzimas o microorganismos C12M, C12Q). › G01N 33/00 Investigación o análisis de materiales por métodos específicos no cubiertos por los grupos G01N 1/00 - G01N 31/00. › para el cáncer.
Clasificación antigua:
- C12N1/00 C12 […] › C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN; PROPAGACION, CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › Microorganismos, p.ej. protozoos; Composiciones que los contienen (preparaciones de uso médico que contienen material de protozoos, bacterias o virus A61K 35/66, de algas A61K 36/02, de hongos A61K 36/06; preparación de composiciones de uso médico que contienen antígenos o anticuerpos bacterianos, p. ej. vacunas bacterianas, A61K 39/00 ); Procesos de cultivo o conservación de microorganismos, o de composiciones que los contienen; Procesos de preparación o aislamiento de una composición que contiene un microorganismo; Sus medios de cultivo.
Fragmento de la descripción:
Aumento en la expresión de retrovirus endógeno en cáncer de próstata.
La presente solicitud reivindica el beneficio de: la solicitud de patente internacional PCT/US01/47824 (publicada en inglés el 13 de junio de 2002, como WO02/46477), presentada el 7 de diciembre de 2001; la solicitud de patente de los Estados Unidos 10/016.604; presentada el 7 de diciembre de 2001; la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/340.064, presentada el 7 de diciembre de 2001; y la solicitud de patente provisional de los Estados Unidos 60/388.046, presentada el 12 de junio de 2002.
Campo técnico
La presente invención se refiere al diagnóstico de cáncer, particularmente cáncer de próstata. En concreto se refiere a un retrovirus endógeno humano (RVEH) localizado en el cromosoma 22, que muestra aumento de expresión en tumores, particularmente en tumores de próstata.
Antecedentes de la técnica
El cáncer de próstata es el tipo más común de cáncer en varones en los EE.UU. La hiperpiasia prostética benigna es el crecimiento anormal de células prostéticas benignas en el que la próstata crece y presiona contra la uretra y la vejiga, bloqueando el flujo normal de orina. Más de la mitad de los varones en los EE.UU. con edades comprendidas entre 60-70 y hasta el 90% con edades comprendidas entre 70-90 tienen síntomas de BPH. Aunque la BPH es rara vez un riesgo para la vida, puede requerir tratamiento para aliviar los síntomas.
El cáncer que comienza en la próstata se denomina cáncer prostético primario (o cáncer prostético). El cáncer de próstata puede permanecer en la glándula prostética o se puede diseminar hasta los nódulos linfáticos cercanos y puede también diseminarse a los huesos, vejiga, recto, y otros órganos. El cáncer de próstata se diagnostica actualmente midiendo los niveles de antígeno prostético específico (AEP) y la fosfatasa ácida prostética (FAP) en la sangre. El nivel de FAP aumenta por encima de lo normal en muchos pacientes con cáncer de próstata, especialmente, si el cáncer se ha diseminado más allá de la próstata. Sin embargo, no se puede diagnosticar el cáncer de próstata usando únicamente estos ensayos debido a que los niveles elevados de AEP o FAP pueden indicar también otros problemas no cancerosos.
Con el fin de ayudar a determinar si las dolencias de la próstata son benignas o malignas, se llevan normalmente a cabo ensayos adicionales tales como ultrasonografía transrectal, pielograma intravenoso, y citoscopia. Si los resultados de estos ensayos sugieren que puede estar presente el cáncer, el paciente debe someterse a una biopsia como único medio seguro de diagnóstico. En consecuencia, es deseable proporcionar un ensayo sencillo y directo para la detección y el diagnóstico temprano del cáncer de próstata sin tener que experimentar múltiples sesiones de incómodos procedimientos de ensayo. Es deseable y necesario también proporcionar composiciones y procedimientos para la prevención y/o el tratamiento del cáncer de próstata.
Las referencias 1 y 2 dan a conocer que los retrovirus endógenos humanos (RVEH) del subgrupo HML-2 de la familia RVEH-K muestran aumento de expresión en tumores de próstata. Se da a conocer este hallazgo como algo útil en el cribado, diagnóstico y terapia de cánceres de próstata. En particular, se considera que niveles más elevados de un producto de expresión de HML-2 en relación con el tejido normal indican que el paciente del cual se tomó la muestra tiene cáncer.
El documento WO00/73801 describe ácidos nucleicos y polipéptidos codificados que son antígenos asociados a cáncer expresados en pacientes que padecen cáncer de mama, gástrico o de próstata.
El documento WO01/60860 se refiere a genes novedosos asociados con cáncer de próstata así como a los procedimientos para evaluar si un paciente padece de o tiene un riesgo mayor del normal de desarrollar cáncer de próstata.
Smith y col., (American Journal of Human Genetics, vol. 69, nº. 4, supl., 2001) describen una investigación en la expresión de RVEH-K y la posible retrotransposición en el cáncer de próstata.
Es un objeto de la invención proporcionar materiales y procedimientos mejorados que se puedan usar en el diagnóstico, prevención y tratamiento del cáncer de próstata.
Descripción de la invención
Se ha encontrado un miembro específico de la familia RVEH-K localizado en el cromosoma 22 en la megabase 20.428 (22q11.2) que tiene un aumento de expresión preferente y significativamente en los tumores de próstata. Este retrovirus endógeno (denominado "PCAV" en el presente documento) tiene diversas características que no se encuentran el resto de los miembros de la familia RVEH-K y estas características se pueden utilizar en el cribado, diagnóstico y terapia del cáncer (por ejemplo, terapia adyuvante).
La invención proporciona un procedimiento para el diagnóstico del cáncer de próstata, comprendiendo el procedimiento la etapa de detectar en una muestra del paciente el nivel de un producto de expresión de un retrovirus endógeno humano localizado en la megabase 20.428 en el cromosoma 22, en el que el nivel del producto de expresión en la muestra del paciente se compara con una muestra control. Mayores niveles del producto de expresión en relación con el tejido normal indican que el paciente del cual se tomó la muestra tiene cáncer.
El producto de expresión que se detecta es preferiblemente un transcrito de ARNm, pero puede ser alternativamente un polipéptido traducido a partir de dicho transcrito. Se pueden detectar estos productos de expresión directa o indirectamente. Un ensayo directo usa un ensayo que detecta el ARN o el polipéptido de PCAV en una muestra del paciente. Un ensayo indirecto usa un ensayo que detecta biomoléculas que no se expresan directamente in vivo a partir del PCAV, por ejemplo, un ensayo para detectar ADNc que se ha transcrito de manera inversa a partir de ARNm de PCAV, o un ensayo para detectar un anticuerpo que se ha aumentado en respuesta a un polipéptido de PCAV.
A - Retrovirus endógeno en el cromosoma humano 22
Muchas regiones comprendidas en la secuencia publicada del genoma humano se apuntan como retrovirus endógenos e, incluso, antes de que se determinara su secuencia, se sabía que el genoma humano contenía múltiples RVEH. Uno de los muchos RVEH es un RVEH-K localizado en la megabase 20.428 del cromosoma 22, denominado en el presente documento como "PCAV". Se ha encontrado que la expresión de este RVEH aumenta en el tejido canceroso. Además, PCAC tiene cinco características específicas que no se encuentran en otros RVEH. Estas cinco características se manifiestan en los transcritos de ARNm de PCAV y se pueden utilizar en el cribado y diagnóstico: (1) tiene una secuencia de nucleótidos específica que lo distingue de otros RVEH en el interior del genoma, aunque la secuencia comparte una identidad significativa con el resto de RVEH; (2) tiene LTR 5' en tándem; (3) tiene un LTR 3' fragmentado; su gen env está interrumpido por una inserción alu; y (5) su gag contiene una única inserción.
A.1 - Secuencia de nucleótidos
PCAV es un miembro de la subfamilia HML2.0. de RVEH. En líneas generales, existen de 30 a 50 copias de virus HML2.0 por genoma humano haploide. Los virus HML2 parecen haberse insertado al menos dos veces en los antecesores humanos: hace 30 millones de años, antes de que el linaje antropoide (que incluye los seres humanos) se separara del de los monos; y hace 20 millones, después de la separación. Los virus procedentes de la inserción de hace 30 millones de años se denominan algunas veces como de "tipo antiguo" y los virus procedentes de la inserción de hace 20 millones de año como de "tipo nuevo" {3}. Las proteínas de los virus antiguos y nuevos están muy relacionadas en lo que se refiere a la secuencia de aminoácidos, pero existen algunos epitopos que los distinguen. La identidad de la secuencia de ADN es alta en algunas regiones del genoma, pero en otras, particularmente en los LTR, la conservación es únicamente de aproximadamente el 70%. La mayor parte de las diferencias entre los LTR antiguos y nuevos son están agrupadas cerca del inicio de la transcripción, mientras que los virus antiguos tienen una o dos inserciones en relación con los virus nuevos. Los LTR antiguos y nuevos se agrupan como dos grupos separados en el análisis filogenético (figura 1). Estando de acuerdo con sus edades genéticas relativas, los virus antiguos contienen también más interrupciones y delecciones que los virus nuevos.
Reivindicaciones:
1. Un procedimiento para diagnosticar el cáncer de próstata, comprendiendo el procedimiento la etapa de detectar en una muestra del paciente el nivel de un producto de expresión de un retrovirus endógeno humano (PCAV) localizado en la megabase 20,428 del cromosoma 22 en el que el producto de expresión es un transcrito de ARNm o un polipéptido y en el que el nivel del producto de expresión en la muestra del paciente se compara con una muestra control.
2. El procedimiento de la reivindicación 1, en el que se detecta un transcrito de ARNm mediante hibridación, mediante secuenciación, o mediante una reacción en cadena de la polimerasa mediante transcriptasa inversa.
3. El procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el procedimiento comprende una etapa inicial de: (a) extraer el ARNm procedente de la muestra del paciente; (b) eliminar el ADN procedente de la muestra del paciente sin eliminar el ARNm; y/o (c) eliminar o perturbar el ADN de PCAV, pero no el ARNm de PCAV, en la muestra del paciente.
4. El procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el transcrito de ARNm comprende una o más de las SEC ID 24, 25, 26, 27, 28, 29, 30, 31, 32, 37, 38, 40, 41, 42, 43 y/o 1191.
5. El procedimiento de cualquier reivindicación anterior, que comprende las etapas de: (a) poner en contacto la muestra del paciente con cebadores de ácido nucleico y/o una(s) sonda(s) en condiciones de hibridación; y (b) detectar la presencia o ausencia de hibridación en la muestra del paciente.
6. El procedimiento de cualquier reivindicación anterior, que comprende las etapas de: (a) enriquecer el ARNm de la muestra respecto del ADN para dar una muestra enriquecida en ARNm; (b) poner en contacto la muestra enriquecida en ARNm con cebadores de ácido nucleico y/o una(s) sonda(s) en condiciones de hibridación; y (c) detectar la presencia o ausencia de hibridación en el ARNm presente en la muestra enriquecida con ARNm.
7. El procedimiento de cualquier reivindicación anterior, que comprende las etapas de: (a) preparar copias de ADN del ARNm de la muestra; (b) poner en contacto las copias de ADN con cebadores de ácido nucleico y/o sonda(s) en condiciones de hibridación; y (c) detectar la presencia o ausencia de hibridación en dichas copias de ADN.
8. El procedimiento de cualquier reivindicación anterior que comprende la etapa de poner en contacto la muestra del paciente con un anticuerpo que reconoce un polipéptido expresado procedente del retrovirus.
9. El procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que la muestra del paciente comprende células de próstata.
10. El procedimiento de cualquier reivindicación anterior, en el que el paciente es un varón humano adulto.
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