ANTAGONISTAS DE LA HORMONA LIBERADORA DE GONADOTRPINA EN CONCENTRACIONES FORMADORAS DE GEL.
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB02/03116.
Solicitante: FERRING BV.
Nacionalidad solicitante: Países Bajos.
Dirección: POLARIS AVENUE 144,2132 JX HOOFDDORP.
Inventor/es: BROQUA, PIERRE, LUCK,MARTIN.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 23 de Diciembre de 2009.
Clasificación Internacional de Patentes:
- A61K38/09 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Hormona que libera a la hormona luteinizante [LHRH]; Péptidos relacionados.
Clasificación PCT:
- A61K38/08 A61K 38/00 […] › Péptidos que tienen de 5 a 11 aminoácidos.
- A61P5/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 5/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema endocrino. › para disminuir, bloquear o antagonizar la actividad de las hormonas hipotalámicas.
Clasificación antigua:
Fragmento de la descripción:
Antagonistas de la hormona liberadora de gonadotropina en concentraciones formadoras de gel.
La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para la administración de un péptido antagonista de GnRH útil en el tratamiento de enfermedades dependientes de hormonas sexuales.
Antecedentes
El descubrimiento y caracterización de GnRH (hormona liberadora de gonadotropina, previamente hormona liberadora de la hormona luteinizante, LHRH) como primer mediador en el eje hipotalámico-pituitaria-gonadal ha abierto nuevas posibilidades para el tratamiento de afecciones dependientes de hormonas sexuales tales como cáncer de próstata y pubertad precoz. Una primera generación de agentes terapéuticos fueron los superagonistas de GnRH. Éstos actuaban mediante estimulación continua del receptor de GnRH, produciendo la desensibilización de la vía. Sin embargo, estos agentes tienden a provocar una reacción "en llamarada" y por lo tanto están siendo desplazados por una segunda generación, los antagonistas de GnRH.
Se produce un problema debido a la necesidad de una administración crónica de los agentes terapéuticos. Como los superagonistas antes que ellos, la generación actual de antagonistas de GnRH son péptidos que no son adecuados para la administración oral. La inyección subcutánea o intramuscular funciona bien con los compuestos, pero la población de pacientes no aceptaría inyecciones diarias y por lo tanto la investigación actual se dirige al desarrollo de formulaciones en depósito de los antagonistas. Para los superagonistas tal tecnología de depósito está bien establecida. El péptido se libera de una matriz polimérica biodegradable durante un periodo de (típicamente) uno o tres meses. La transferencia de esta tecnología a los antagonistas es complicada por la necesidad de administrar cantidades mayores del fármaco. Como resultado, se ha hecho un esfuerzo significativo para desarrollar antagonistas que sean más potentes (requiriendo de esta manera que se incluya menos fármaco en el depósito) o que tengan propiedades fisicoquímicas compatibles con relaciones fármaco/polímero mayores, así como esfuerzos dirigidos al desarrollo de tecnologías en depósitos más sofisticadas.
La patente de los Estados Unidos número 5925730 (que corresponde a la solicitud internacional PCT/US98/07438, EP 1 003 774) divulga, entre otros, péptidos antagonistas de GnRH según la fórmula general 1.
US 5925730 también divulga soluciones acuosas de los péptidos para inyección subcutánea a concentraciones de 0,75 mg/ml ó 1,0 mg/ml, sin peligro de gelificación en el punto de inyección.
FR-A-2 776 520 divulga composiciones farmacéuticas sólidas o semisólidas de una sal peptídica soluble o gelificable que, después de la inyección al cuerpo de un sujeto, forma un gel que proporciona una liberación del péptido a largo plazo.
Estos péptidos tienen una gran afinidad por el receptor de GnRH y son mucho más solubles en agua que los análogos de GnRH previamente descritos. En la divulgación se sugirió que el aumento en la solubilidad de estos compuestos es, al menos en parte, responsable de la larga duración de acción de hasta tres o cuatro días en algunos modelos in vivo. También se ha sugerido que la duración de acción de estos compuestos está relacionada con la dosis, es decir, que la duración de acción depende de la cantidad de péptido que se da. Sin embargo, no se discutieron las condiciones óptimas para formular estos péptidos.
Compendio de la invención
Se ha descubierto ahora que un péptido según la fórmula general 1 es capaz de formar un gel después de la inyección subcutánea, y que este gel puede actuar como un depósito del que se libera el péptido durante un periodo de semanas o incluso meses. También se ha encontrado que la variable clave es la concentración de la solución más que la cantidad de sustancia administrada. La concentración de la solución debe estar dentro de un intervalo funcional. Si la solución está muy diluida, entonces no se forma depósito y se pierde la larga duración de acción, sin importar cuánto fármaco se administra. Si la solución está muy concentrada, entonces la formación de gel se producirá antes de que se pueda administrar el fármaco. Según esto, en un primer aspecto, la presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de ciertos trastornos del aparato genitourinario y otras afecciones dependientes de hormonas sexuales, composición que es una solución administrada mediante inyección subcutánea o intramuscular y proporciona la liberación continua del péptido antagonista de GnRH durante un periodo (por ejemplo, de más de dos semanas). La composición se puede presentar como una solución que está lista para la administración, pero preferiblemente se presenta como un kit de partes que comprenden componentes de péptido (por ejemplo, como un sólido) y solvente de modo que se puede preparar la solución inmediatamente antes de la administración. En un segundo aspecto, la presente invención proporciona el uso del péptido para la preparación de tales composiciones en el tratamiento de enfermedades.
Descripción detallada de la invención
La presente invención comprende una composición farmacéutica. La composición es una solución para inyección, preferiblemente para inyección subcutánea. Un primer componente esencial de la composición es el péptido antagonista de GnRH según la fórmula general 1.
En esta fórmula general las abreviaturas tienen los siguientes significados:
El sustituyente L-Hor es L-hidroorotilo:
El péptido según la definición anterior es capaz de formar sales. En particular, es capaz de formar sales de adición con ácidos tales como ácido clorhídrico, ácido acético y ácido trifluoroacético. Siempre que sean farmacéuticamente aceptables, todas esas sales se incluyen en el ámbito de la presente divulgación. Las sales de acetato y clorhidrato son particularmente preferidas.
Un segundo componente esencial de la composición es un solvente tal como agua, un alcohol (por ejemplo, etanol), N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido. En una forma de realización preferida de la invención el solvente es agua o una mezcla de agua y alcohol, N-metilpirrolidona o dimetilsulfóxido de modo que el agua constituya al menos el 90% en peso de la mezcla de solvente. La composición puede contener otros componentes tales como agentes reguladores de la presión osmótica, por ejemplo cloruro de sodio y manitol, conservantes, agentes tamponadores y similares. En una forma de realización preferida de la invención, la concentración de cloruro de sodio está por debajo de 2 mg/ml. En una forma de realización más preferida, el cloruro de sodio está ausente de la composición y se usa manitol para ajustar la osmolaridad de la solución.
La composición puede incluir además agentes farmacéuticamente activos adicionales, pero se prefiere que dicho péptido antagonista de GnRH sea el único de tales agentes.
La composición según la presente invención...
Reivindicaciones:
1. Una composición farmacéutica inyectable que comprende una solución en un solvente farmacéuticamente aceptable de un péptido antagonista de GnRH según la fórmula general (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
la concentración del péptido en la solución es de al menos 25 mg/ml, de modo que el péptido no está en forma de gel pero forma un gel después de la inyección.
2. La composición según la reivindicación 1 en donde la concentración del péptido en la solución no es más de 120 mg/ml.
3. La composición según la reivindicación 1 ó 2 en donde la concentración del péptido en la solución no es más de 80 mg/ml.
4. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde la concentración del péptido no es más de 40 mg/ml.
5. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el solvente es agua o una mezcla de agua y un segundo solvente de modo que al menos el 90% en peso del solvente sea agua.
6. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores en donde el péptido está en forma de su sal de clorhidrato o acetato.
7. La composición según cualquiera de las reivindicaciones anteriores que es para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata, cáncer de próstata, cáncer de mama dependiente de estrógenos, endometriosis o pubertad precoz, para su uso como un agente anticonceptivo o en un programa de fertilización in vitro, o para el tratamiento de criminales sexuales.
8. Uso de un péptido antagonista de GnRH según la fórmula general (1) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo:
para la preparación de una composición farmacéutica para el tratamiento de hiperplasia benigna de próstata, cáncer de próstata, cáncer de mama dependiente de estrógenos, endometriosis o pubertad precoz, para proporcionar anticoncepción, para controlar la función ovárica en un programa de fertilización in vitro o para el tratamiento de criminales sexuales, donde la composición comprende una solución del péptido antagonista de GnRH en un solvente farmacéuticamente aceptable a una concentración del péptido de al menos 25 mg/ml y la composición se debe inyectar por vía subcutánea o intramuscular, de modo que el péptido forme espontáneamente un gel después de la administración y el gel actúe como un depósito que libera el péptido durante un periodo de al menos dos semanas.
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