ANTAGONISTAS DE CCR5 UTILES PARA EL TRATAMIENTO DEL SIDA.

Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula estructural

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E05009882.

Solicitante: SCHERING COOPERATION.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 2000 GALLOPING HILL ROAD,KENILWORTH, NJ 07033-0530.

Inventor/es: MILLER, MICHAEL, W..

Fecha de Publicación: .

Fecha Solicitud PCT: 27 de Marzo de 2002.

Fecha Concesión Europea: 28 de Abril de 2010.

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Sulfamidas (compuestos que contienen un grupo para N-benceno-sulfonil-N A61K 31/63).
  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61K45/06 A61K […] › A61K 45/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes activos no previstos en los grupos A61K 31/00 - A61K 41/00. › Mezclas de ingredientes activos sin caracterización química, p. ej. compuestos antiflojísticos y para el corazón.
  • C07D401/14 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/06 C07D […] › C07D 403/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el grupo C07D 401/00. › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D409/14 C07D […] › C07D 409/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D417/14 C07D […] › C07D 417/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y azufre como únicos heteroátomos del ciclo, no previstos por el C07D 415/00. › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación PCT:

  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P31/18 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 31/00 Antiinfecciosos, es decir antibióticos, antisépticos, quimioterápicos. › para el VIH.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Clasificación antigua:

  • A61K31/506 A61K 31/00 […] › no condensadas y conteniendo otros heterociclos.
  • A61P31/18 A61P 31/00 […] › para el VIH.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D403/06 C07D 403/00 […] › unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos.
  • C07D417/14 C07D 417/00 […] › que contiene tres o más heterociclos.

Países PCT: Austria, Bélgica, Suiza, Alemania, Dinamarca, España, Francia, Reino Unido, Grecia, Italia, Liechtensein, Luxemburgo, Países Bajos, Suecia, Mónaco, Portugal, Irlanda, Eslovenia, Finlandia, Rumania, Chipre, Lituania, Letonia, Ex República Yugoslava de Macedonia, Albania.

Fragmento de la descripción:

Antagonistas de CCR5 útiles para el tratamiento del SIDA.

Antecedentes

La presente invención se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden derivados de piperidina que son antagonistas selectivos de CCR5. En particular, la invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden la combinación de un antagonista de CCR5 y uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana (VIH).

Es indudable la crisis sanitaria global causada por el VIH, el agente causante del Síndrome de Inmunodeficiencia Adquirida (SIDA), y aunque recientes avances en las terapias farmacológicas han sido satisfactorias para retrasar el avance del SIDA, existe todavía la necesidad de encontrar un modo más seguro, más eficaz y menos caro de controlar el virus.

Se ha demostrado que el gen de CCR5 juega un papel en la resistencia a la infección por VIH. La infección por VIH comienza con la unión del virus a la membrana de la célula diana a través de la interacción con el receptor celular CD4 y una molécula correceptora secundaria de quimiocina, y continúa con la replicación y diseminación de células infectadas a través de la sangre y otros tejidos. Hay varios receptores de quimiocinas, pero para el VIH macrófago-trópico, que se cree que es la cepa patogénica clave que se replica in vivo en las etapas tempranas de la infección, el receptor principal de quimiocinas necesario para la entrada del VIH en la célula es CCR5. De este modo, interfiriendo en la interacción entre el receptor viral CCR5 y el VIH se puede impedir la entrada del VIH en la célula. La presente invención se refiere a moléculas pequeñas que son antagonistas de CCR5.

Se ha notificado que los receptores CCR5 median la transferencia celular en enfermedades inflamatorias como la artritis, artritis reumatoide, dermatitis atópica, psoriasis, asma y alergias, y se espera que los inhibidores de estos receptores sean útiles en el tratamiento de estas enfermedades, y en el tratamiento de otras enfermedades o afecciones inflamatorias como la enfermedad inflamatoria intestinal, la esclerosis múltiple, el rechazo de un transplante de órganos sólidos y la enfermedad de injerto contra hospedador.

En las patentes de Estados Unidos 5.883.096; 6.037.352; 5.889.006; 5.952.349 y 5.977.138 se describen derivados de piperidina que son antagonistas muscarínicos útiles para el tratamiento de trastornos cognitivos como la enfermedad de Alzheimer.

En los documentos WO 00/66559 y WO 00/66558 se describen derivados de piperidina y piperazina útiles en el tratamiento del SIDA.

A-M. Vandamme et al., Antiviral Chemistry & Chemotherapy, 9:187-203 (1998) describen tratamientos clínicos actuales de infecciones por VIH-1 en el hombre incluyendo combinaciones de por lo menos tres fármacos o la llamada terapia antirretroviral altamente activa ("HAART"); HAART incluye varias combinaciones de inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa ("NRTI"), inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa ("NNRTI") e inhibidores de la proteasa del VIH ("IP"). En pacientes cumplidores sin tratamiento previo, la HAART es eficaz en la reducción de la mortalidad y progresión del VIH-1 hasta SIDA. Sin embargo, estas terapias multi-fármaco no eliminan el VIH-1 y el tratamiento a largo plazo suele generar resistencia a múltiples fármacos. El desarrollo de nuevas terapias farmacológicas para proporcionar un mejor tratamiento para el VIH-1 sigue siendo una prioridad.

Sumario de la invención

La descripción proporciona compuestos útiles como antagonistas CCR5 representados por la fórmula estructural I


o una sal o isómero farmacéuticamente aceptable de los mismos, en la que:

Q, X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en CH y N, con la condición de que uno o ambos Q y Z sean N;
R, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6);
R1 es H, alquilo (C1-C6), fluoro-alquil (C1-C6)-, R9-aril-alquil (C1-C6)-, R9-heteroaril-alquil (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-SO2-, cicloalquil (C3-C6)-SO2-, fluoro-alquil (C1-C6)-SO2-, R9-aril-SO2-, R9-heteroaril-SO2-, N(R22)(R23)-SO2-, alquil (C1-C6)-C(O)-, cicloalquil (C3-C6)-C(O)-, fluoro-alquil (C1-C6)-C(O)-, R9-aril-C(O)-, NH-alquil (C1-C6)-C(O)- o R9-aril-NH-C(O)-;
R2 es H o alquilo (C1-C6), y R3 es H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6)-, cicloalquil (C3- C10)-, cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C6)-, R9-arilo, R9-arilo alquil (C1-C6)-, R9-heteroarilo o R9-heteroarilalquil (C1-C6)-, con la condición de que tanto X como Z no sean cada uno N;
o R2 y R3 juntos son =O, =NOR10, =N-NR11R12 o =CHalquilo (C1-C6), con la condición de que cuando uno o ambos de X y Z es N, R2 y R3 juntos no sean =CHalquilo (C1-C6);
y cuando cada uno de X y Z es CH, R3 también puede ser alcoxi (C1-C6), R9-ariloxi, R9-heteroariloxi, alquil (C1-C6)-C(O)O-, alquil (C1-C6)-NH-C(O)O-, N(alquil (C1-C6))2-C(O)O-, alquil (C1-C6)-C(O)-NR13-, alquil (C1-C6)-O-C(O)-NR13-, alquil (C1-C6)-NH-C(O)-NR13- o N(alquil (C1-C6))2-C(O)- NR13-;
R8 es fenilo (R14, R15, R16)-sustituido, heteroarilo (R14, R15, R16)-sustituido de 6 miembros, N-óxido de heteroarilo (R14, R15, R16)-sustituido de 6 miembros, heteroarilo (R17, R18)-sustituido de 5 miembros, naftilo, fluorenilo, difenilmetilo,

R9 es 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- y -N(R22)(R23);
R10 es H, alquilo (C1-C6), fluoroalquil (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C6)-, hidroxi alquil (C2-C6)-, alquil (C1-C6)-O-alquil (C2-C6)-, alquil (C1-C6)-O-C(O)-alquil (C1-C6)- o N(R22)(R23)-C(O)-alquil (C1-C6)-;
R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C10), o R11 y R12 juntos son alquileno C2-C6 y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), halógeno, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo y -OCF3;
R16 es R14, hidrógeno, fenilo, -NO2, -CN,...

 

Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula estructural


o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo, en la que:

Q, X y Z se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en CH y N, con la condición de que uno o ambos Q y Z sean N;
R, R4, R5, R6 y R7 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6);
R1 es H, alquilo (C1-C6), fluoro-alquil (C1-C6)-, R9-aril-alquil (C1-C6)-, R9-heteroaril-alquil (C1-C6)-, alquil (C1-C6)-SO2-, cicloalquil (C3-C6)-SO2-, fluoro-alquil (C1-C6)-SO2-, R9-aril-SO2-, R9-heteroaril-SO2-, N(R22)(R23)-SO2-, alquil (C1-C6)-C(O)-, cicloalquil (C3-C6)-C(O)-, fluoro-alquil (C1-C6)-C(O)-, R9-aril-C(O)-, NH-alquil (C1-C6)-C(O)- o R9-aril-NH-C(O)-;
R2 es H o alquilo (C1-C6), y R3 es H, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6)-alquilo (C1-C6)-, cicloalquil (C3- C10)-, cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C6)-, R9-arilo, R9-arilo alquil (C1-C6)-, R9-heteroarilo o R9-heteroarilalquil (C1-C6)-, con la condición de que tanto X como Z no sean cada uno N;
o R2 y R3 juntos son =O, =NOR10, =N-NR11R12 o =CHalquilo (C1-C6), con la condición de que cuando uno o ambos de X y Z es N, R2 y R3 juntos no sean =CHalquilo (C1-C6);
y cuando cada uno de X y Z es CH, R3 también puede ser alcoxi (C1-C6), R9-ariloxi, R9-heteroariloxi, alquil (C1-C6)-C(O)O-, alquil (C1-C6)-NH-C(O)O-, N(alquil (C1-C6))2-C(O)O-, alquil (C1-C6)-C(O)-NR13-, alquil (C1-C6)-O-C(O)-NR13-, alquil (C1-C6)-NH-C(O)-NR13- o N(alquil (C1-C6))2-C(O)- NR13-;
R8 es fenilo (R14, R15, R16)-sustituido, piridilo (R14, R15, R16)-sustituido, N-óxido de piridilo (R14, R15, R16)-sustituido o pirimidilo (R14, R15, R16)-sustituido;
R9 es 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, halógeno, alquilo (C1-C6), alcoxi (C1-C6), -CF3, -OCF3, CH3C(O)-, -CN, CH3SO2-, CF3SO2- y -N(R22)(R23);
R10 es H, alquilo (C1-C6), fluoroalquil (C1-C6)-, cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C6)-, hidroxi alquil (C2-C6)-, alquil (C1-C6)-O-alquil (C2-C6)-, alquil (C1-C6)-O-C(O)-alquil (C1-C6)- o N(R22)(R23)-C(O)-alquil (C1-C6)-;
R11 y R12 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6) y cicloalquilo (C3-C10), o R11 y R12 juntos son alquileno C2-C6 y forman un anillo con el nitrógeno al que están unidos;
R14 y R15 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en alquilo (C1-C6), halógeno, -NR22R23, -OH, -CF3, -OCH3, -O-acilo y -OCF3;
R16 es R14, hidrógeno, fenilo, -NO2, -CN, -CH2F, -CHF2, -CHO, -CH=NOR24, piridilo, N-óxido de piridilo, pirimidinilo, pirazinilo, -N(R24)CONR25R26, -NHCONH(cloro-alquilo (C1-C6)), -NHCONH(cicloalquil (C3-C10)-alquilo (C1-C6)), -NH-COalquilo (C1-C6), -NHCOCF3, -NHSO2N(R22)(R23), -NHSO2alquilo (C1-C6), -N(SO2CF3)2, -NHCO2-alquilo (C1-C6), cicloalquilo C3-C10, -SR27, -SOR27, -SO2R27, -SO2NH(R22), -OSO2alquilo (C1-C6), -OSO2CF3, hidroxialquil (C1-C6)-, -CONR24R25, -CON(CH2CH2OCH3)2, -OCONHalquilo (C1-C6), -CO2R24, -Si(CH3)3 o -B(OC(CH3)2)2;
R17 es alquilo (C1-C6), -N(R22)(R23) o R19-fenilo;
R13, R18, R22, R23, R24, R25 y R26 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6);
R19 es 1, 2 ó 3 sustituyentes independientemente seleccionados entre el grupo que consiste en H, alquilo (C1-C6), -CF3, -CO2R25, -CN, alcoxi (C1-C6) y halógeno;
R20 y R21 se seleccionan independientemente entre el grupo que consiste en H y alquilo (C1-C6), o R20 y R21 junto con el carbono al que están unidos forman un anillo espiro de 3 a 6 átomos de carbono; y
R27 es alquilo (C1-C6) o fenilo.
junto con uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de le Inmunodeficiencia Humana y un vehículo farmacéuticamente aceptable, en el que los agentes antivirales se seleccionan entre el grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa, y los otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum con el Nº de Proyecto 11607.

2. La composición de la reivindicación 1, en la que los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovirdipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purinedioxolano y lodenosina; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo, (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona) y (+)-calanolida A y B; y los inhibidores de proteasa se seleccionan entre el grupo que consiste en saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1549.

3. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente antiviral es ritonavir.

4. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente antiviral es emitricitabina.

5. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente antiviral es efavirenz.

6. La composición de la reivindicación 2, en la que el agente antiviral es BMS-2322623.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto representado por la fórmula estructural


junto con uno o más agentes antivirales u otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana y un vehículo farmacéuticamente aceptable en el que los agentes antivirales se seleccionan entre el grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa, y los otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum con Nº de Proyecto 11607.

8. La composición de la reivindicación 7, en la que los inhibidores de nucleósido de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovirdipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purinedioxolana y lodenosina; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo, (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona) y (+)-calanolida A y B; y los inhibidores de proteasa se seleccionan entre el grupo que consiste en saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1549.

9. La composición de la reivindicación 8, en la que el agente antiviral es ritonavir.

10. La composición de la reivindicación 8, en la que el agente antiviral es emitricitabina.

11. La composición de la reivindicación 8, en la que el agente antiviral es efavirenz.

12. La composición de la reivindicación 8, en la que el agente antiviral es BMS-2322623.

13. Un kit que comprende en recipientes separados en una composición de producto farmacéutico un envase unitario para su uso en combinación para tratar el Virus de la Inmunodeficiencia Humana que comprende en un recipiente una composición farmacéutica que comprende una cantidad eficaz de un compuesto de la fórmula


en un vehículo farmacéuticamente aceptable, y recipientes separados, una o más composiciones farmacéuticas que comprenden una cantidad eficaz de un agente antiviral u otro agente útil en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana en un vehículo farmacéuticamente aceptable en el que los agentes antivirales se seleccionan entre el grupo que consiste en inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa, inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa e inhibidores de proteasa, y los otros agentes útiles en el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana se seleccionan entre el grupo que consiste en hidroxiurea, ribavirina, IL-2, IL-12, pentafusida y Yissum con el Nº de Proyecto 11607.

14. El kit de la reivindicación 13, en el que los inhibidores nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir dipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano y lodenosina; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo, (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona) y (+)-calanolida A y B; y los inhibidores de proteasa se seleccionan entre el grupo que consiste en saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1549.

15. El kit de la reivindicación 14, en el que el agente antiviral es ritonavir.

16. El kit de la reivindicación 14, en el que el agente antiviral es emitricitabina.

17. El kit de la reivindicación 14, en el que el agente antiviral es efavirenz.

18. El kit de la reivindicación 14, en el que el agente antiviral es BMS-2322623.

19. El uso de una composición de la reivindicación 1 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento del Virus de la Inmunodeficiencia Humana en el que uno o más agentes antivirales se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovir dipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano y lodenosina; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo, (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2;4(1H,3H)-pirimidinediona) y (+)-calanolida A y B; y los inhibidores de proteasa se seleccionan entre el grupo que consiste en saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1549.

20. El uso de la reivindicación 19, en el que el agente antiviral es ritonavir.

21. El uso de la reivindicación 19, en el que el agente antiviral es emitricitabina.

22. El uso de la reivindicación 19, en el que el agente antiviral es efavirenz.

23. El uso de la reivindicación 19, en el que el agente antiviral es BMS-2322623.

24. El uso de la reivindicación 19, en el que el compuesto de la reivindicación 1 tiene la estructura


y uno o más agentes antivirales se seleccionan entre el grupo que consiste en zidovudina, didanosina, zalcitabina, estavudina, lamivudina, abacavir, adefovirdipivoxil, lobucavir, BCH-10652, emitricitabina, beta-L-FD4, DAPD, (-)-beta-D-2,6,-diamino-purina dioxolano y lodenosina; los inhibidores no nucleósidos de la transcriptasa inversa se seleccionan entre el grupo que consiste en nevirapina, delaviradina, efavirenz, PNU-142721, AG-1549, carbonato de 5-(3,5-diclorofenil)-tio-4-isopropil-1-(4-piridil)metil-1H-imidazol-2-ilmetilo, (1-(etoxi-metil)-5-(1-metiletil)-6-(fenilmetil)-(2,4(1H,3H)-pirimidinediona) y (+)-calanolida A y B; y los inhibidores de proteasa se seleccionan entre el grupo que consiste en saquinavir, ritonavir, nelfnavir, amprenavir, lasinavir, DMP-450, BMS-2322623, ABT-378 y AG-1549.

25. El uso de la reivindicación 24, en el que el agente antiviral es ritonavir.

26. El uso de la reivindicación 24, en el que el agente antiviral es emitricitabina.

27. El uso de la reivindicación 24, en el que el agente antiviral es efavirenz.

28. El uso de la reivindicación 24, en el que el agente antiviral es BMS-2322623.


 

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