Uso, para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión ocular o glaucoma,

de un compuesto de fórmula I: o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero o mezclas del mismo, en la que, X es (CH2)n, O o S; Y representa (C(Rb)2)n, triple enlace, o R1 representa tetrazol que está sin sustituir o sustituido con un grupo Ra o (CH2)pCO2R6, con la condición de que cuando X sea un enlace, R1 no sea (CH2) pCO2R6. R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4;R6 representa hidrógeno o alquilo C1-6; Ar2 representa independientemente (CH2)marilo C6-10, (CH2)mheteroarilo C5-10, (CH2)mheterocicloalquilo C3-10, (CH2)mcicloalquilo C3-8, estando dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos de Ra; Ra representa alcoxi C1-6, alquilo C1-6, CF3, nitro, amino, ciano, alquilamino C1-6 o halógeno;Rb representa independientemente H, halógeno, alquilo C1-6 o cilcloalquilo C3-6; - representa a un enlace doble o simple; p representa 1-3; n representa 0-4; y m representa 0-8

Este caso reivindica el beneficio de la solicitud provisional USSN 60/386.499, presentada el 6 de junio del 2002 y USSN 60/460.134, presentada el 3 de abril de 2003.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El glaucoma es una enfermedad degenerativa ocular en la que la presión intraocular es 5 demasiado alta para permitir la función ocular normal. Como resultado, pueden producirse lesión en la cabeza del nervio óptico y dar como resultado la pérdida irreversible de la función visual. Si no se trata, el glaucoma puede conducir eventualmente a la ceguera. Actualmente la mayoría de los oftalmólogos consideran que la hipertensión ocular, es decir, el estado de elevada presión intraocular sin lesión de la cabeza del nervio óptico o defectos característicos 10 del campo visual glaucomatoso, representan simplemente la fase más temprana de la aparición del glaucoma.

Gran cantidad de fármacos usados anteriormente para tratar el glaucoma resultaron no satisfactorios. Paoc previos para el tratamiento del glaucoma emplearon pilocarpina y produjeron efectos locales no deseados que hicieron que este fármaco, aunque valioso, no 15 fuera satisfactorio como un fármaco de primera línea. Más recientemente, los médicos han observado que muchos antagonistas -adrenérgicos son eficaces reduciendo la presión intraocular. Aunque muchos de estos agentes son eficaces para este propósito, existen algunos pacientes en los que este tratamiento no es eficaz o no suficientemente eficaz. Muchos de estos agentes también presentan otras características, por ejemplo, actividad 20 estabilizadora de las membranas, que se hace más evidente cuando se aumenta la dosis y los convierte en inaceptables para el uso ocular crónico y también pueden producir efectos cardiovasculares.

Los agentes denominados inhibidores de la anhidrasa carbónica disminuyen la formación del humor acuoso inhibiendo la enzima anhidrasa carbónica. Aunque dichos 25 inhibidores de la anhidrasa carbónica se usan actualmente para tratar la presión intraocular elevada mediante vías sistémicas y tópicas, las terapias actuales que usan estos agentes, particularmente los que usan vías sistémicas, aún presentan efectos indeseables. En las Patentes de Estados Unidos Nº 4.386.098; 4.416.890; 4.426.388; 4.668.697; 4.863.922; 4.797.413; 5.378.703. 5.240.923 y 5.153.192, se describen inhibidores de la anhidrasa 30 carbónica eficaces por vía tópica.

También se sabe que las prostaglandinas y derivados de prostaglandinas disminuyen la presión intraocular. Existen varios tipos de prostaglandinas, incluyendo las series A, B, C, D, E, F, G, I y J (EP 0561073 A1). La Patente de Estados Unidos 4.883.819 de Bito describe el uso y la síntesis de las PGA, PGB y PGC para reducir la presión intraocular. La Patente de Estados 35

Unidos Nº 4.824.857 de Goh y col describe el uso y la síntesis de la PGD2 y derivados de esta, para disminuir la presión intraocular que incluye derivados en los que C-10 se sustituye por nitrógeno. La Patente de Estados Unidos 5.001.153 de Ueno y col. describe el uso y la síntesis de prostaglandinas y derivados de prostaglandinas 13,14-dihidro-15-ceto para disminuir la presión intraocular. La Patente de Estados Unidos 4.599.353 describe el uso de eicosanoides y 5 derivados de eicosanoides que incluyen prostaglandinas e inhibidores de prostaglandinas en la disminución de la presión ocular. Véanse también los documentos WO 00/38667, WO 99/32441, WO 99/02165, WO 00/38663, WO 01/46140, EP 0855389, JP 2000-1472, la Patente de Estados Unidos Nº 6.043.275 y el documento WO 00/38690.

Se sabe que la prostaglandina y los derivados de la prostaglandina disminuyen la 10 presión intraocular aumentando la secreción uveoescleral. Esto es cierto para los dos tipos de prostaglandinas A y F. La presente invención se interesa particularmente por los compuestos que disminuyen la PIO mediante la ruta de secreción uveoescleral y otros mecanismos mediante los cuales las prostaglandinas de la serie E (PGE2) pueden facilitar la reducción de la PIO. Se considera que los cuatro subtipos reconocidos del receptor de EP modulan el efecto 15 de disminución de la PIO (EP1, EP2, EP3 y EP4; J. Lipid Mediators Cell Signaling, Vol. 14, páginas 83-87 (1996)). Véase también J. Ocular Pharmacology, Vol. 4, 1, páginas 13-18 (1988); J. Ocular Pharmacology and Therapeutics, Vol. 11,3, páginas 447-454 (1995); J. Lipid Mediators, Vol. 6, páginas 545-553 (1993); las Patentes de Estados Unidos Nº 5.698.598 y 5.462.968 e Investigative Ophthalmology and Visual Science, Vol. 31, 12, páginas 2560-2567 20 (1990). Los compuestos que son agonistas del receptor del subtipo EP4 son de particular interés para la presente invención.

Un problema derivado del uso de las prostaglandinas o sus derivados, para disminuir la presión intraocular, reside en que estos compuestos frecuentemente inducen un aumento inicial de la presión intraocular, pudiendo cambiar el color de la pigmentación ocular y producir 25 la proliferación de algunos tejidos que rodean el ojo.

Como puede observarse, existen varias terapias actuales para el tratamiento del glaucoma y la presión intraocular elevada, pero la eficacia y los perfiles en cuanto a efectos secundarios de estos agentes no son ideales. Por lo tanto, aún existe la necesidad de terapias nuevas y eficaces con escasos o ningún efecto secundario. 30

Una diversidad de trastornos en seres humanos y otros mamíferos están implicados o asociados con la pérdida ósea anómala o excesiva. Dichos trastornos incluyen, pero sin limitación, osteoporosis, osteoporosis inducida por glucocorticoides, enfermedad de Paget, renovación ósea anómalamente aumentada, enfermedad periodontal, edentulismo, fracturas óseas, artritis reumatoide, osteolitis periprotésica, osteogénesis imperfecta, enfermedad 35

metastásica ósea, hipercalcemia tumoral y mieloma múltiple. De estas enfermedades, la osteoporosis es una de las más habituales, que se manifiesta más frecuente en mujeres posmenopáusicas. La osteoporosis es una enfermedad esquelética sistémica caracterizada por disminución de la masa ósea y deterioro de la microarquitectura del tejido óseo, con un aumento consecuente de la fragilidad ósea y susceptibilidad a fracturas. Las fracturas 5 osteoporóticas son una causa principal de morbilidad y mortalidad en la población de la tercera edad. Hasta el 50% de las mujeres y un tercio de los hombres será objeto de una fractura osteoporótica. Un gran segmento de la población de la tercera edad ya presenta disminución de la densidad ósea y un alto riesgo de fracturas. Existe una necesidad significativa para prevenir y tratar la osteoporosis y otras afecciones asociadas con la reabsorción ósea. Como la 10 osteoporosis, así como otros trastornos asociados con la pérdida ósea, son generalmente afecciones crónicas, se considera que la terapia apropiada requerirá típicamente tratamiento crónico.

En los procesos de formación y reabsorción ósea están implicados dos tipos diferentes de células denominadas osteoblastos y osteoclastos, respectivamente. Véase H. Fleisch, 15 Bisphosphonates In Bone Disease, From The Laboratory To The Patient, 3ª Edición, Parthenon Publishing (1997), que se incorpora como referencia en el presente documento en su totalidad. Los osteoblastos son células localizadas en la superficie ósea. Estas células secretan una matriz orgánica ósea, que después se calcifica. Se sabe que, sustancias tales como flúor, hormona paratiroidea y determinadas citocinas tales como prostaglandinas, proporcionan un 20 efecto estimulador sobre los osteoblastos. Sin embargo, un objeto de la presente investigación es desarrollar agentes terapéuticos que aumenten o estimulen selectivamente la actividad de la formación ósea de los osteoblastos.

Los osteoclastos son normalmente células multinucleadas grandes situadas en la superficie del hueso cortical o trabecular o dentro del hueso cortical. Los osteoclastos 25 reabsorben el hueso en un microambiente cerrado localizado entre la célula y el hueso. Se sabe que una serie de citocinas y hormonas, ejerce influencia en el reclutamiento y actividad de los osteoclastos. Se sabe bien que los bisfosfonatos son inhibidores selectivos de la reabsorción ósea osteoclástica, lo que convierte a estos compuestos en agentes terapéuticos trascendentales en el tratamiento o prevención de una diversidad de trastornos óseos 30 sistémicos o localizados producidos por o asociados con la reabsorción ósea anómala. Sin embargo, a pesar de la utilidad de los bisfosfonatos, entre los investigadores...

1. Uso, para la fabricación de un medicamento para tratar la hipertensión ocular o glaucoma, de un compuesto de fórmula I:

5

o una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero o mezclas del mismo, en la que,

X es (CH2)n, O o S;

Y representa (C(Rb)2)n, triple enlace,

10

o

R1 representa tetrazol que está sin sustituir o sustituido con un grupo Ra o (CH2)pCO2R6, con la condición de que cuando X sea un enlace, R1 no sea (CH2) pCO2R6.

R2 y R3 representan independientemente hidrógeno o alquilo C1-4; 15

R6 representa hidrógeno o alquilo C1-6;

Ar2 representa independientemente (CH2)marilo C6-10, (CH2)mheteroarilo C5-10, (CH2)mheterocicloalquilo C3-10, (CH2)mcicloalquilo C3-8, estando dicho cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos de Ra;

Ra representa alcoxi C1-6, alquilo C1-6, CF3, nitro, amino, ciano, alquilamino C1-6 o halógeno; 20

Rb representa independientemente H, halógeno, alquilo C1-6 o cilcloalquilo C3-6;

- -- representa a un enlace doble o simple;

p representa 1-3;

n representa 0-4; y

m representa 0-8. 25

2. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que X e Y son (CH2)n.

3. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Y es un doble enlace como se describe por

5

o

y todas las otras variables son como se han descrito originalmente.

4. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es (CH2)CO2R6, X es (CH2)n e Y es 10 (CH2)n.

5. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ar2 es (CH2)marilo C6-10, estando dicho arilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 grupos de Ra y todas las otras variables son como se han descrito originalmente. 15

6. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R1 es un tetrazol sin sustituir o sustituido con un grupo Ra, X es (CH2)n e Y es (CH2)n, C(halo)2 o un doble enlace como se describe por

20

o

7. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que Ar2 es un fenilo sin sustituir o sustituido con 1 a 3 grupos de Ra, R1 es tetrazolilo, estando dicho tetrazolilo sin sustituir o 25 sustituido con un grupo Ra y todas las otras variables son como se han descrito originalmente.

8. Uso de acuerdo con la reivindicación 1 en el que el compuesto es:

(5R)-5-[(1E)-3-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-1-{4-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)]butil}pirrolidin-2-ona,

ácido 3-[4-{(2R)-2-[(1E)-3-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}butil)]propanoico, 5

(5R)-5-[(1E)-3-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-1-{4-[1H-tetrazol-5-ilmetil)butil}pirrolidin-2-ona,

ácido [4-{(2R)-2-[(1E)-3-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}butil)]acético,

(5R)-5-[(1E)-hidroxi-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-1-{4-[(1-metil-1H-tetrazol-5-10 il)tio]butil}pirrolidin-2-ona,

(5R)-5-[(1E)-3-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-1-[4-(1H-tetrazol-5-iltio)butil]pirrolidin-2-ona,

ácido 3-[4-{(2R)-2-[(1E)-3-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}butil)tio]propanoico, 15

ácido [4-{(2R)-2-[(1E)-3-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}butil)tio]acético,

(5R)-5[(1E)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]pirrolidin-2-ona,

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-20 il}heptanoico,

7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanoato de isopropilo,

ácido 7-{(2S)-2-[(3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbutil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanoico,

ácido (5Z)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-25 il}hept-5-enoico,

(5Z)-7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}hept-5-enoato de isopropilo,

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(3-clorofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanoico, 30

7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4-(3-clorofenil)-4,4-difluoro-3-hidroxibut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanoato de isopropilo,

ácido 7-((2R)-2-{(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]but-1-enil}-5-oxopirrolidin-1-il)heptanoico,

7-((2R)-2-{(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-[3-(trifluorometil)fenil]but-1-enil}-5-35

oxopirrolidin-1-il)heptanoato de isopropilo,

7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanoato de ciclopentilo,

ácido 7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanoico, 5

7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-3-metil-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanoato de isopropilo,

7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanoato de isobutilo,

7-{(2R)-2-[(1E,3R)-4,4-difluoro-3-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}heptanoato 10 de ciclohexilo,

(5R)-5-[(1E)-(3R)-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-1-{4-[(1-metil-1H-tetrazol-5-il)]butil}pirrolidin-2-ona,

ácido 3-[4-{(2R)-2-[(1E)-(3R)-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}butil)]propanoico, 15

(5R)-5-[(1E)-(3R)-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-1-{4-[1H-tetrazol-5-ilmetil)butil}pirrolidin-2-ona,

ácido [4-{(2R)-2-[(1E)-(3R)-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}butil)]acético,

(5R)-5-[(1E)-(3R)-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-1-{4-[(1-metil-1H-tetrazol-5-20 il)tio]butil}pirrolidin-2-ona,

(5R)-5-[(1E)-(3R)-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-1-[4-(1H-tetrazol-5-iltio)butil]pirrolidin-2-ona,

ácido 3-[4-{(2R)-2-[(1E)-(3R)-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}butil)tio]propanoico, 25

ácido [4-{(2R)-2-[(1E)-(3R)-hidroxi-4,4-difluoro-4-fenilbut-1-enil]-5-oxopirrolidin-1-il}butil)tio]acético o

(5R)-6[(1E)-4,4-difluoro-(3R)-hidroxi-4-fenilbut-1-enil]-1-[6-(1H-tetrazol-5-il)hexil]pirrolidin-2-ona, una sal farmacéuticamente aceptable, enantiómero, diastereómero o mezcla del mismo. 30

9. El uso, para la fabricación de un medicamento, para el tratamiento de edema macular, degeneración macular, tratamiento se xeroftalmia, aumento la velocidad sanguínea de la retina y de la cabeza del nervio óptico o aumento de la tensión de oxígeno de la retina y del nervio óptico, de un compuesto de fórmula I como se define en cualquiera de las reivindicaciones 1-8. 35

10. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o reivindicación 9 en el que el medicamento es una formulación tópica como una solución o suspensión.

11. El uso de acuerdo con la reivindicación 10 en el que a la formulación tópica se añade 5 un segundo ingrediente activo que pertenece al grupo que consiste en: agente bloqueante -adrenérgico, agente parasimpaticomimético, agente simpaticomimético, inhibidor de la anhidrasa carbónica, bloqueante del canal Maxi-K, y una prostaglandina, lípido hipotensor, neuroprotector y agonista del receptor 5-HT2 se le añade para la fórmula tópica.

10

12. El uso de acuerdo con la reivindicación 11, en el que el agente bloqueante -adrenérgico es timolol, betaxolol, levobetaxolol, carteolol o levobunolol; el agente parasimpaticomimético es pilocarpina; el agente simpaticomimético es epinefrina, brimonidina, iopidina, clonidina o para-aminoclonidina, el inhibidor de la anhidrasa carbónica es dorzolamida, acetazolamida, metazolamida o brinzolamida; la prostaglandina es latanoprost, 15 travaprost, unoprostona, rescula o S1033, el lípido hipotensor es lumigan, el neuroprotector es eliprodil, R-eliprodil o memantina y el agonista del receptor 5-HT2 es 1-(2-aminopropil)-3-metil-1H-imidazol-6-ol fumarato o 2-(3-cloro-6-metoxi-indazol-1-il)-1-metil-etilamina.

13. Un compuesto de fórmula estructural I: 20

o una sal, enantiómero o diastereómero farmacéuticamente aceptable o mezcla del mismo, en la que

X es (CH2)n, O o S;

Y representa (C(Rb)2)n, triple enlace, 25

o

Ar2 representa independientemente (CH2)marilo C6-10, (CH2)mheteroarilo C5-10, (CH2)mheterocicloalquilo C3-10, (CH2)mcicloalquilo C3-8, estando dicho cicloalquilo, heterocicloaquilo, arilo o heteroarilo sin sustituir o sustituido con 1-3 grupos de Ra; 5

Ra representa alcoxi C1-6, alquilo C1-6, CF3, nitro, amino, ciano, alquilamino C1-6 o halógeno;

Rb representa independientemente H, halógeno, alquilo C1-6, cicloalquilo C3-6 o

- -- representa un enlace doble o simple;

n representa 0-4; y

m representa 0-8. 10

14. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 13 en el que X e Y son (CH2)n, --- representa un doble enlace; y Ar2 es fenilo.

15. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 14 en el que X es (CH2)n, n es 1, Y es 15 (CH2)n y n es 3.

16. Un compuesto de la reivindicación 13, 14 o 15 para su uso en terapia medicinal.