Un uso de agonista de EP4 seleccionado entre

un compuesto de la fórmula (IA)

Agentes para tratamiento de enfermedades asociadas con disminución de masa ósea.

Campo tecnológico

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento de enfermedades asociadas con la disminución de la masa ósea que comprende un agonista de EP₄ como un ingrediente activo.

Más detalladamente, se refiere a una composición farmacéutica para el tratamiento y/o prevención de enfermedades asociadas con la disminución de la masa ósea tal como osteoporosis primaria, osteoporosis secundaria, hueso metastásico, hipercalcemia, enfermedad de Paget, pérdida ósea y osteonecrosis, etc., y una composición farmacéutica para acelerar la formación ósea tal como formación ósea después de una fractura, formación ósea después de un injerto de hueso, la formación ósea después de una operación de articulación artificial, la formación ósea después de una fusión espinal y la formación ósea después de otra operación para la regeneración ósea, etc. y una composición farmacéutica para proveer el tratamiento de la misma que comprende un agonista de EP₄ como un ingrediente activo.

Técnicas relacionadas

El hueso repite un ciclo de aproximadamente 120 a 150 días que contiene la reabsorción ósea por osteoclastos, formación ósea por osteoblastos y un periodo inactivo (denominado remodelación). En un adulto normal, tanto la reabsorción ósea como la formación ósea se controlan estrictamente, de manera que existe un pequeño cambio en una masa ósea total. Sin embargo, en un paciente que padece de enfermedades asociadas con la disminución de la masa ósea, el equilibrio entre la reabsorción ósea y la formación ósea desaparece y ocurre una reducción de la masa ósea y deterioro del tejido óseo. La proporción de la reducción de la masa ósea alcanza del 20 al 30%. Dicho paciente es propenso a padecer fracturas óseas, que algunas veces produce un estado de postración en cama, deformación corporal, o muerte en el peor de los casos en los que las fracturas se producen en sitios de riesgo tales como cadera etc.

Una enfermedad representativa asociada con la disminución de la masa ósea incluye osteoporosis. La osteoporosis es una enfermedad sistémica caracterizada por la reducción de la masa ósea y el deterioro del tejido óseo como síntoma principal.

Pueden existir diversas causas de osteoporosis y la causa más frecuente se dice que es el envejecimiento, especialmente desequilibrio hormonal postmenopáusico en mujeres. Por lo tanto, hasta el momento actual, la administración de estrógeno, vitamina D o calcitonina se ha llevado a cabo como un tratamiento principal para la osteoporosis. Sin embargo, en el tratamiento hormonal existe un riesgo de inducir un cáncer (especialmente cáncer de mama, cáncer de útero, etc.), de manera que dicho tratamiento no es seguro.

Adicionalmente se ha llevado a cabo la administración de bisfosfonato como un medicamento de segunda generación. Sin embargo, existe un problema en el que la interrupción de la administración puede causar rebote.

Adicionalmente, aun cuando pueda ser posible retrasar el empeoramiento de la osteoporosis por el tratamiento mencionado, es difícil regenerar el hueso que ya ha disminuido.

Por otro lado, la prostaglandina E₂ (abreviada como PGE₂) se conoce como un metabolito en una cascada del ácido araquidónico. Se sabe que posee diversas actividades tales como actividad cito-protectora, actividad contráctil uterina, un efecto de inducción de dolor, efecto promotor en la peristalsis del sistema digestivo, un efecto despertar, un efecto supresor en la secreción del ácido gástrico, actividad hipotensiva y actividad diurética, etc.

Se dice que la PGE₂ está relacionada con la reabsorción ósea (J. Dent Res. 59 (10), 1635 (1980); Nature 266, 6455 (1977)).

Adicionalmente, hubo una solicitud de patente que describía que se había observado crecimiento de tejido óseo y aumento de la masa ósea macroscópicamente o microscópicamente en un perro al que se había administrado por vía oral o intravenosa PGE₁ o PGE₂. Pero, cada dosis era de 1000 µg/kg/día, que como PG es una dosis demasiado elevada, por tanto se cuestiona que cada dicha PG desempeñe un papel esencial. Puede ser difícil obtener un agente práctico en vista de dicha dosis elevada.

Un estudio reciente ha demostrado la existencia de diversos subtipos de receptores de PGE₂ que poseen una función física diferente entre sí. Actualmente, se conocen cuatro subtipos de receptores denominados EP₁, EP₂, EP₃, EP₄ (Negishi M. et al, J. Lipid mediators Cell Signalling 12, 379-391 (1995)). Estudiando la función de cada subtipo de receptores y descubriendo el compuesto que puede unirse a cada receptor específicamente y que no puede unirse a otros receptores ha sido posible obtener un agente que causa menos efectos secundarios.

Recientemente, se ha descrito que un agonista de EP₂ y un agonista de EP₄ son útiles para el tratamiento de la osteoporosis (WO98/279769) y de la reabsorción ósea acelerada (GB2.330.307), respectivamente.

Adicionalmente, en el documento EP855389 se ha descrito un compuesto de la fórmula (IA) útil como un conjugador para un receptor de EP₄. Esta solicitud de patente muestra que un compuesto de fórmula (IA) es útil para el tratamiento y prevención de enfermedades de formación ósea. Sin embargo, no describe ni sugiere que el agonista de EP₄ o el antagonista de EP₄ se relacionen con la formación ósea o qué función desempeñan en dicho tratamiento.

Como se ha mencionado anteriormente, existe una sugerencia de que PGE₂ o PGE₁ se relacionan con metabolitos óseos y que algún subtipo de estas se relaciona con estos realmente. Sin embargo, no es seguro que los subtipos de estas y los antagonistas o agonistas sean útiles concretamente.

M. Weinreb, A. Grosskopf, y N. Shir, AMERICAN JOURNAL OF PHYSIOLOGY AMERICAN PHYSIOLOGICAL SOCIETY, vol. 276, Febrero 1999, paginas 376 a 383 indican que la prostaglandina E₂ (PGE₂) es un agente anabólico in vivo que estimula la formación ósea reclutando osteoblastos de precursores de la médula ósea. Para entender cuáles de los receptores conocidos de PGE₂ (EP_1-4) participan en este proceso, se ensayó el efecto de PGE₂ en diversos agonistas y/o antagonistas de EP en la diferenciación osteoblástica en cultivos de células de médula ósea mediante recuento de nódulos óseos y midiendo la actividad de fosfatasa alcalina (AP). En ambos parámetros aumentó PGE₂, con un máximo de 100 nM, un efecto que se imitó mediante forscolina y se suprimió mediante 2',3'-didesoxiadenosina (un inhibidor de adenilato ciclasa) y de este modo era dependiente de AMPc, indicando la participación de EP₂ o EP₄. Consecuentemente, 17-fenil-?-trinor-PGE₂ (agonista de PGE₁) y sulprostona (agonista de EP₃/EP₁) carecían de actividad anabólica. Además, butaprost (agonista de EP2) era inactivo, 11-desoxi-PGE₁ (agonista de EP₄/EP₂) era tan eficaz como PGE₂ y el efecto de PGE₂ se suprimió dependientemente por el agonista selectivo de EP₄ AH-23848B, sugiriendo la participación de EP₄. También se descubrió que PGE₂ aumentó la formación de nódulos y la actividad AP cuando se añadió durante el período de unión inicial de 24 horas únicamente. Por tanto este estudio demuestra que PGE₂ estimula la diferenciación osteoblástica en cultivos de médula ósea, probablemente activando el receptor de EP₄ y que este efecto puede implicar el reclutamiento de precursores osteogénicos (no adherentes) no comprometidos, de acuerdo con este modo de funcionamiento in vivo recomendado.

El documento EP-A-0911321 describe agonistas de prostaglandina, métodos para el uso de dichos agonistas de prostaglandina, composiciones farmacéuticas que contienen dichos agonistas de prostaglandina y kits que contienen dichos agonistas de prostaglandina, en el que los agonistas de prostaglandina son útiles para el tratamiento de enfermedades óseas incluyendo la osteoporosis.

Descripción de la invención

Los presentes inventores et al. han sintetizado diversos compuestos que pueden unirse a cada subtipo de receptores de PGE selectivamente...

1. Un uso de agonista de EP4 seleccionado entre

un compuesto de la fórmula (IA)

en la que R^1A es hidroxi, alquiloxi C_1-4 o NR^6AR^7A, donde cada R^6A y R^7A es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4,

R^2A es hidrógeno o hidroxi,

R^3A es

con la condición de que cuando R^2A sea hidrógeno; el alquilo, alquenilo y alquinilo en (i) e (ii) puedan estar sustituidos con un hidroxi, el símbolo underline{text{- - - -}} es un doble enlace o un enlace sencillo, con la condición de que se incluya el compuesto de equilibrio 8-epi del mismo,

un compuesto de la fórmula (IB)

en la que R^1B es hidroxi, alquiloxi C_1-6 o NR^6BR^7B, donde cada R^6B y R^7B es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-6,

R^2B es hidrógeno o hidroxi,

R^3B es un enlace sencillo o alquileno C_1-6,

R^4B es

donde el fenilo, furilo, tienilo o cicloalquilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquilo C_1-6, alquiloxi C_1-6, alquiloxi C_1-6-alquilo C_1-6, nitro, halógeno, trihalometilo, amino e hidroxi; o

donde el fenilo, furilo, tienilo o cicloalquilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquilo C_1-6, alquiloxi C_1-6, alquiloxi C_1-6-alquilo C_1-6, nitro, halógeno, trihalometilo, amino e hidroxi,

R^5B es hidrógeno o alquilo C_1-6,

el símbolo underline{text{- - - -}} es un doble enlace o un enlace sencillo,

con la condición de que cuando R^2B sea hidrógeno, alquileno C_1-6 representado R^3B pueda estar sustituido con un hidroxi y que se incluya el compuesto de equilibrio 8-epi del mismo,

un compuesto de la fórmula (IC)

en la que R^1c es hidroxi, alquiloxi C_1-6 o NR^6CR^7C, donde cada R^6C y R^7C es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4,

R^2C es oxo, halógeno o O-COR^8C, en la que R^8C es alquilo C_1-4, fenilo o fenil(alquilo C_1-4),

R^3C es hidrógeno o hidroxi, cada R^4Ca y R^4Cb es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4,

R^5C es fenilo sustituido con el siguiente grupo:

el símbolo underline{text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,

con la condición de que cuando R^2C sea O-COR^8C, el enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace, y

un compuesto de la fórmula (ID)

en la que A^D es alquileno C_2-8, alquenileno C_2-8, alquileno C_1-4-fenileno o alquenileno C_2-4-fenileno,

R^1D es hidroxi, alquiloxi C_1-6, alquiloxi C_1-6-alquiloxi C_1-6, HO-alquiloxi C_1-6 o NR^6DR^7D, donde cada R^6D y R^7D es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4,

R^2D es oxo, halógeno o R^8D-COO-, en la que R^8D es hidrógeno, alquilo C_1-4, fenilo, fenil(alquilo C_1-4), alquiloxi C_1-4, HOOC-alquilo C_1-4, alquiloxi C_1-4-carbonil-alquilo C_1-4, HOOC-alquenilo C_2-4 o alquiloxi C_1-4-carbonil-alquenilo C_2-4,

R^3D es hidrógeno o hidroxi,

R^4D es alquileno C_1-4,

R^5D es fenilo sustituido con el siguiente grupo:

el símbolo underline{text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,

con la condición de que cuando R^2D sea la fórmula R^8D-COO-, R^1D sea alquiloxi C_1-6, alquiloxi C_1-6-alquiloxi C_1-6 o HO-alquiloxi C_1-6 y un enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace, o una sal no tóxica de los mismos o un clatrato de ciclodextrina de los mismos,

para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la disminución de masa ósea.

2. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la disminución de masa ósea es osteoporosis primaria.

3. El uso de acuerdo con la reivindicación 2, en el que la osteoporosis primaria es osteoporosis seguida de envejecimiento, osteoporosis primaria posmenopáusica u osteoporosis seguida de ovariectomía.

4. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la disminución de masa ósea es osteoporosis secundaria.

5. El uso de acuerdo con la reivindicación 4, en el que la osteoporosis secundaria es osteoporosis inducida por glucocorticoesteroides, osteoporosis inducida por hipertiroidismo, osteoporosis inducida por inmovilización, osteoporosis por heparina, osteoporosis inducida por inmunosupresores, osteoporosis debida a insuficiencia renal, osteoporosis inflamatoria, osteoporosis seguida de síndrome de Cushing u osteoporosis reumatoide.

6. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que la enfermedad asociada con la disminución de masa ósea es hueso metastásico, hipercalcemia, enfermedad de Paget, pérdida ósea u osteonecrosis.

7. El uso de acuerdo con la reivindicación 1 o 6, en el que la enfermedad asociada con la disminución de masa ósea es pérdida ósea alveolar, pérdida ósea mandibular o pérdida ósea idiopática juvenil.

8. El uso de acuerdo con la reivindicación 1, en el que el tratamiento de la enfermedad asociada con la disminución de masa ósea es la formación ósea después una fractura, formación ósea después de un injerto de hueso, formación ósea después de una operación de articulación artificial, formación ósea después de fusión espinal, formación ósea después de regeneración ósea o el tratamiento alternativo para injerto de hueso.

9. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agonista de EP4 es un compuesto de la fórmula (IA)

en la que R^1A es hidroxi, alquiloxi C_1-4 o NR^6AR^7A, donde cada R^6A y R^7A es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4,

R^2A es hidrógeno o hidroxi,

R^3A es

con la condición de que cuando R^2A sea hidrógeno; el alquilo, alquenilo y alquinilo en (i) e (ii) puedan estar sustituidos con un hidroxi, el símbolo underline{text{- - - -}} es un doble enlace o un enlace sencillo, con la condición de que se incluya el compuesto de equilibrio 8-epi del mismo,

o una sal no tóxica de los mismos o clatrato de ciclodextrina de los mismos.

10. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agonista de EP4 es un compuesto de la fórmula (IB)

en la que R^1B es hidroxi, alquiloxi C_1-6 o NR^6BR^7B, donde cada R^6B y R^7B es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-6,

R^2B es hidrógeno o hidroxi,

R^3B es un enlace sencillo o alquileno C_1-6,

R^4B es

donde el fenilo, furilo, tienilo o cicloalquilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquilo C_1-6, alquiloxi C_1-6, alquiloxi C_1-6-alquilo C_1-6, nitro, halógeno, trihalometilo, amino e hidroxi; o

donde el fenilo, furilo, tienilo o cicloalquilo que se han mencionado anteriormente pueden estar sustituidos con un grupo de uno a tres seleccionados entre alquilo C_1-6, alquiloxi C_1-6, alquiloxi C_1-6-alquilo C_1-6, nitro, halógeno, trihalometilo, amino e hidroxi,

R^5B es hidrógeno o alquilo C_1-6,

el símbolo underline{text{- - - -}} es un doble enlace o un enlace sencillo,

con la condición de que cuando R^2B sea hidrógeno, alquileno C_1-6 representado R^3B pueda estar sustituido con un hidroxi, y que se incluya el compuesto de equilibrio 8-epi del mismo,

o una sal no toxica de los mimos o clatrato de ciclodextrina de los mismos.

11. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agonista de EP4 es un compuesto de la fórmula (IC)

en la que R^1c es hidroxi, alquiloxi C_1-6 o NR^6CR^7C, donde cada R^6C y R^7C es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4,

R^2C es oxo, halógeno o O-COR^8C, en la que R^8C es alquilo C_1-4, fenilo o fenil(alquilo C_1-4),

R^3C es hidrógeno o hidroxi, cada R^4Ca y R^4Cb es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4,

R^5C es fenilo sustituido con el siguiente grupo:

el símbolo underline{text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,

con la condición de que cuando R^2C sea O-COR^8C, el enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace,

o una sal no tóxica de los mismos o clatrato de ciclodextrina de los mismos.

12. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agonista de EP4 es un compuesto de la fórmula (ID)

en la que A^D es alquileno C_2-8, alquenileno C_2-8, alquileno C_1-4-fenileno o alquenileno C_2-4-fenileno,

R^1D es hidroxi, alquiloxi C_1-6, alquiloxi C_1-6-alquiloxi C_1-6, HO-alquiloxi C_1-6 o NR^6DR^7D, donde cada R^6D y R^7D es independientemente hidrógeno o alquilo C_1-4,

R^2D es oxo, halógeno o R^8D-COO-, en la que R^8D es hidrógeno, alquilo C_1-4, fenilo, fenil(alquilo C_1-4), alquiloxi C_1-4, HOOC-alquilo C_1-4, alquiloxi C_1-4-carbonil-alquilo C_1-4, HOOC-alquenilo C_2-4 o alquiloxi C_1-4-carbonil-alquenilo C_2-4,

R^3D es hidrógeno o hidroxi,

R^4D es alquileno C_1-4,

R^5D es fenilo sustituido con el siguiente grupo:

el símbolo underline{text{- - - -}} es un enlace sencillo o un doble enlace,

con la condición de que cuando R^2D sea la fórmula R^8D-COO-, R^1D sea alquiloxi C_1-6, alquiloxi C_1-6-alquiloxi C_1-6 o HO-alquiloxi C_1-6 y el enlace entre la posición 8 y 9 sea un doble enlace,

o una sal no tóxica de los mismos o clatrato de ciclodextrina de los mismos.

13. El uso de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en el que el agonista de EP4 es,

ácido (11a,15a,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico,

ácido (11a,15a,13E)-9-oxo-11, 15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-3,7-ditiaprost-13-enoico,

ácido (9ß,11a,15a,5Z,13E)-9-cloro-11,15-dihidroxi-16(3-etoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranorprost-5,13-dienoico,

ácido (11a,15a,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranorprost-13-enoico o

ácido (11a,15a,5Z,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-etoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranorprost-5,13-dienoico,

o una sal no tóxica de los mismos, éster metílico de los mismos o clatrato de a-ciclodextrina.

14. Un uso del compuesto de una fórmula (IE)

ácido (11a,15a,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico, o una sal no tóxica del mismo, éster metílico del mismo o clatrato de a-ciclodextrina del mismo para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la disminución de masa ósea.

15. Un uso de un compuesto de éster metílico del ácido (11a,15a,13E)-9-oxo-11,15-dihidroxi-16-(3-metoximetilfenil)-17,18,19,20-tetranor-5-tiaprost-13-enoico para preparar un medicamento para la prevención y/o tratamiento de enfermedades asociadas con la disminución de masa ósea.