8-ALCOXI-4-METIL-3,4-DIHIDRO-QUINAZOLIN-2-IL AMINAS Y SU UTILIZACION COMO LIGANDOS DEL RECEPTOR 5-HT5A.

Compuestos de fórmula general

8-Alcoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il aminas y su utilización como ligandos del receptor 5-HT_5A.

La presente invención se refiere a compuestos de fórmula

en los que

R¹ es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior;

R² es alquilo inferior o cicloalquilo;

R³ es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido con halógeno, cicloalquilo o es bencilo, substituido opcionalmente con halógeno;

n es 0, 1 ó 2;

y sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos.

Los compuestos de fórmula I pueden contener algunos átomos de carbono asimétricos. Por lo tanto, la presente invención incluye todas las formas esteroisoméricas de los compuestos de fórmula I, incluyendo cada uno de los enantiómeros individuales y mezclas de los mismos.

Se ha observado que los compuestos de fórmula I poseen una buena actividad frente al receptor 5-HT_5A. Por tanto, la invención da a conocer la utilización de un compuesto de fórmula I o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la depresión (incluyendo dicho término la depresión bipolar, la depresión unipolar, episodios de depresión mayor únicos o recurrentes, con o sin síntomas psicóticos, síntomas catatónicos, síntomas melancólicos, síntomas atípicos, o la depresión de inicio en el postparto, los trastornos afectivos estacionales y la distimia, los trastornos depresivos secundarios a patologías generales incluyendo, pero sin carácter limitante, el infarto de miocardio, la diabetes y el aborto espontáneo o inducido), los trastornos de ansiedad (que incluyen la ansiedad generalizada y el trastorno de ansiedad social, la esquizofrenia, los trastornos de pánico, la agorafobia, la fobia social, los trastornos obsesivo-compulsivos, los trastornos por estrés post-traumático, el dolor (particularmente el dolor neuropático), las alteraciones de la memoria (incluyendo la demencia, los trastornos amnésicos y la alteración de la memoria asociada a la edad), los trastornos de la conducta alimentaria (incluyendo la anorexia nerviosa y la bulimia nerviosa), las disfunciones sexuales, los trastornos del sueño (incluyendo alteraciones del ritmo circadiano, disomnia, insomnio, apneas del sueño y narcolepsia), el síndrome de abstinencia por abuso de drogas (tales como la cocaína, el etanol, la nicotina, las benzodiacepinas, el alcohol, la cafeína, la fenciclidina y compuestos similares a la fenciclidina, opiáceos tales como el cannabis, la heroína, la morfina, hipnóticos sedantes, anfetaminas o sustancias relacionadas), trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, la demencia en la enfermedad de Parkinson, el parkinsonismo inducido por neurolépticos y las discinesias tardías, así como otros trastornos psiquiátricos y trastornos gastrointestinales, tales como el síndrome del colon irritable (WO 2004/096771).

El neurotransmisor 5-hidroxitriptamina (5-HT, serotonina) modula una amplia gama de procesos fisiológicos y patológicos en el sistema nervioso central y periférico, incluyendo la ansiedad, la regulación del sueño, la agresividad, la alimentación y la depresión (Hoyer y otros, Pharmacol. Rev. 46, 157-204, 1994). Tanto la caracterización farmacológica como la clonación molecular de diversos genes del receptor 5-HT han demostrado que 5-HT regula sus diversas accionas fisiológicas a través de una multiplicidad de subtipos de receptor. Estos receptores pertenecen al menos a dos superfamilias de proteínas diferentes: los receptores ionotrópicos (5-HT₃) y los receptores de 7 dominios transmembrana acoplados a proteína G (trece receptores distintos clonados hasta la fecha). Además, dentro de los receptores acoplados a proteína G, la serotonina ejerce sus acciones a través de diversos mecanismos de transducción de señal.

La clonación y caracterización del receptor de serotonina 5-HT_5A humano ha sido descrita en FEBS Letters, 355, 242-246 (1994). La secuencia no está altamente relacionada con el resto de receptores de serotonina previamente conocidos, siendo su mejor homología del 35% con el receptor 5-HT_1B humano. Codifica una proteína predicha de 357 aminoácidos, con siete dominios transmembrana potenciales, en consonancia con los de un receptor acoplado a proteína G. La secuencia se caracteriza por contener un intrón entre los dominios transmembrana V y VI. Más recientemente se han demostrado mecanismos de acoplamiento a Gi/o a con inhibición del AMPc estimulado por forscolina y también se han propuesto evidencias para mecanismos de acoplamiento mediados por proteína G más complejos (Francken y otros Eur. J. Pharmacol. 361, 299-309, 1998; Noda y otros, J. Neurochem. 84, 222-232, 2003). Además, en el documento WO 2004/096771 se describe la utilización de compuestos, que son activos frente al receptor de serotonina 5-HT_5A para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de la conducta alimentaria, disfunciones sexuales, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia por abuso de drogas, trastornos motores como la enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales. En Journal of Psychiatric Research, 38, 371-376 (2004) se describen evidencias sobre un potencial papel significativo del gen del 5-HT_5A en la esquizofrenia y más específicamente en pacientes con un inicio a edades más tardías.

En Bioorganic & Medicinal Chemistry Letters, 13(6), 119-1123 (2003) se da a conocer la 2-amino-7-cloro-3,4-dihidroquinazolina como ligando del receptor de serotonina 5-HT₃.

Las indicaciones preferentes de la presente invención son el tratamiento de la ansiedad, la depresión, las alteraciones del sueño y la esquizofrenia.

Tal como se utiliza en la presente invención, el término "alquilo inferior" se refiere a grupos lineales o ramificados saturados que contienen entre 1 y 7 átomos de carbono, por ejemplo, metilo etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, i-butilo, 2-butilo, t-butilo, y similares. Los grupos alquilo preferentes son los grupos de 1 a 4 átomos de carbono.

El término "cicloalquilo" se refiere a anillos saturados que contienen entre 3 y 7 átomos de carbono, por ejemplo ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo y similares.

El término "alcoxi inferior" se refiere a un grupo en el que los residuos alquilo son tal como se han definido previamente, y los cuales están unidos a través de un átomo de oxígeno.

El término "halógeno" se refiere a cloro, yodo, flúor y bromo.

El término "alquilo inferior substituido con halógeno" se refiere a un grupo alquilo inferior, tal como se ha definido previamente, en el que uno o más átomos de hidrógeno pueden estar sustituidos por (a) un átomo o átomos de halógeno, por ejemplo CH₂F, CHF₂, CF₃ o similares.

El término "sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables" engloba sales con ácidos inorgánicos y orgánicos, tales como el ácido clorhídrico, el ácido nítrico, el ácido sulfúrico, el ácido fosfórico, el ácido cítrico, el ácido fórmico, el ácido fumárico, el ácido maleico, el ácido acético, el ácido succínico, el ácido tartárico, el ácido metán-sulfónico, el ácido p-toluensulfónico y similares.

Son compuestos preferentes de fórmula I aquellos en los que R¹ es hidrógeno y R² es un alquilo inferior, por ejemplo los compuestos siguientes:

8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,

8-isopropoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina,

(2,2-difluoro-etil)-(8-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,

(2,2-difluoro-etil)-(8-isopropoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,

(8-isopropoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,

(2,2-difluoro-etil)-(8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina,

(8-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina,

8-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina o

(8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina.

Son compuestos preferentes de fórmula...

1. Compuestos de fórmula general

en los que

R¹ es hidrógeno, halógeno o alquilo inferior;

R² es alquilo inferior o cicloalquilo C₃-C₇;

R³ es hidrógeno, alquilo inferior, alquilo inferior substituido con halógeno, cicloalquilo C₃-C₇ o es bencilo, opcionalmente substituido con halógeno;

n es 0, 1 o 2;

y sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables de los mismos, siendo el alquilo inferior un alquilo C₁-C₇.

2. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en los que R¹ es hidrógeno y R² es alquilo inferior.

3. Compuestos, según la reivindicación 2, siendo dichos compuestos 8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, 8-isopropoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, (2,2-difluoro-etil)-(8-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinzolin-2-il)-amina, (2,2-difluoro-etil)-(8-isopropoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina, (8-isopropoxi-4- metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina, (2,2-difluoro-etil)-(8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-amina, (8-etoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina, 8-etoxi-4-metil-3,4-dihidroquinazolin-2-ilamina o (8-metoxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina.

4. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en los que R¹ es hidrógeno y R² es una cicloalquilo C₃-C₇.

5. Compuestos, según la reivindicación 4, siendo dichos compuestos (8-ciclopentiloxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina o (8-ciclopentiloxi-4-metil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-(2,2-dilluoro-etil)-amina.

6. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, en los que R¹ es un alquilo inferior y/o un halógeno y R² es un alquilo inferior.

7. Compuestos, según la reivindicación 6, siendo dichos compuestos 6-cloro-8-metoxi-4,5-dimetil-3,4-dihidro-quinazolin-2-ilamina, (6-cloro-8-metoxi-4,5-dimetil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-ciclobutil-amina o (6-cloro-8- metoxi-4,5-dimetil-3,4-dihidro-quinazolin-2-il)-metil-amina.

8. Proceso para preparar un compuesto de fórmula I, según la reivindicación 1, comprendiendo dicho proceso hacer reaccionar un compuesto de fórmula

con una amina de fórmula

IIIR³NH₂

para dar un compuesto de fórmula

en el que R¹, R², R³ y n son tal como se describe en la reivindicación 1, y si se desea convertir los compuestos obtenidos en sales por adición de ácidos farmacéuticamente aceptables.

9. Medicamento que contiene uno o más compuestos, tal como se reivindica en la fórmula I, según la reivindicación 1, y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de la conducta alimentaria, disfunciones sexuales, trastornos de sueño, síndrome de abstinencia por abuso de drogas, trastornos motores tales como la enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.

10. Compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, y excipientes farmacéuticamente aceptables para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de la conducta alimentaria, disfunciones sexuales, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia por abuso de drogas, trastornos motores como la enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.

11. Utilización de compuestos de fórmula I, según la reivindicación 1, para la fabricación de medicamentos para el tratamiento de la depresión, trastornos de ansiedad, esquizofrenia, trastornos de pánico, agorafobia, fobia social, trastornos obsesivo-compulsivos, trastornos por estrés post-traumático, dolor, trastornos de la memoria, demencia, trastornos de la conducta alimentaria, disfunciones sexuales, trastornos del sueño, síndrome de abstinencia por abuso de drogas, trastornos motores como la enfermedad de Parkinson, trastornos psiquiátricos o trastornos gastrointestinales.