3,5-DI(ARIL O HETEROARIL)ISOXAZOLES Y 1,2,4-OXADIAZOLES COMO AGONISTAS DEL RECEPTOR S1P1, AGENTES INMUNOSUPRESORES Y ANTI-INFLAMATORIOS.
Un compuesto de fórmula I
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2007/000638.
Solicitante: NOVARTIS AG.
Nacionalidad solicitante: Suiza.
Dirección: LICHTSTRASSE 35,4056 BASEL.
Inventor/es: ALBERT, RAINER, ZECRI,FREDERIC.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 16 de Junio de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D261/08 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 261/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de oxazol-1,2 u oxazol-1,2 hidrogenado. › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D271/06 C07D […] › C07D 271/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen dos átomos de nitrógeno y un átomo de oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › Oxadiazoles-1,2,4; Oxadiazoles-1,2,4 hidrogenados.
- C07D413/04 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Clasificación PCT:
- A61K31/42 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Oxazoles.
- A61P37/06 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Inmunosupresores, p. ej. medicamentos para el tratamiento del rechazo en injertos.
- C07D261/08 C07D 261/00 […] › con solamente átomos de hidrógeno, radicales hidrocarbonados o hidrocarbonados sustituidos, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D271/06 C07D 271/00 […] › Oxadiazoles-1,2,4; Oxadiazoles-1,2,4 hidrogenados.
- C07D413/04 C07D 413/00 […] › unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos.
Fragmento de la descripción:
3,5-di(aril o heteroaril)isoxazoles y 1,2,4-oxadiazoles como agonistas del receptor S1P1, agentes inmunosupresores y anti-inflamatorios.
La presente invención se refiere a compuestos policíclicos, procesos para su producción, su uso como productos farmacéuticos y a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos.
Más particularmente, la presente invención proporciona en un primer aspecto un compuesto de fórmula I
en donde
X es -N= o =CH-;
R1 es bifenililo, 4-fenoxi-fenilo o 4-(fenil-C1-4alcoxi)-fenilo, en donde en cada caso al menos uno de los grupos fenilo está monosustituido con un halo-C1-4alquilo;
R2 es C1-4alquilo sustituido opcionalmente con halógeno, OH, NH2, C1-4alcoxi o C1-4alquilcarboniloxi; amino; OH; C1-4alcoxi; NH-OH; carboxi; sulfamoílo; carbamoílo; o HN-CO-C1-4alquilo; o
R2 es R3-R4-COOH o R3-R4-CONH2 en donde R3 es SO2-NH, SO2-N(C1-4alquilo), CO-NH, CON(C1-4alquilo), CH2-O, NH-CO, o N(C1-4alquilo)CO; y R4 es C1-6alquileno interrumpido opcionalmente por O, S o C=CH2 o fenileno o C3-6cicloalquileno; y
el anillo A puede ser fenilo o piridilo, estando cada uno sustituido además opcionalmente con halógeno, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, C1-4alcoxi, haloC1-4-alcoxi o nitrilo; o
R2 es hidrógeno con la condición de que el anillo A es 3-piridilo;
o una sal del mismo.
El halógeno puede ser flúor, cloro o bromo, preferiblemente flúor o cloro; alquilo o alcoxi como grupo o presente en un grupo puede ser lineal o ramificado. C1-6alquileno puede ser lineal o ramificado.
HaloC1-8alquilo o haloC1-8alcoxi como grupo o resto presente en un grupo puede ser C1-8alquilo o C1-8alcoxi sustituido con 1 a 5 halógenos, v.g. CF3 o CF3-CH2-O-. C1-8alquil-haloC1-8alcoxi puede ser haloC1-8alcoxi sustituido ulteriormente con C1-4alquilo, v.g. en posición 1. Lo mismo puede aplicarse a los otros grupos.
Cuando R4 es fenileno o C3-6cicloalquileno, el mismo puede ser 1,4-fenileno o C3-6cicloalquileno, v.g. ciclohexileno.
El anillo A puede estar ulteriormente sustituido, v.g. con halógeno, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, C1-4alcoxi, haloC1-4alcoxi o nitrilo, preferiblemente con halógeno, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, C1-4alcoxi, o haloC1-4alcoxi, más preferiblemente con halógeno, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, o C1-4alcoxi, y especialmente con halógeno, C1-4alquilo o C1-4alcoxi. Cuando el anillo A es piridilo, el mismo es preferiblemente 3-piridilo.
Los significados siguientes se prefieren de modo independiente, colectivamente o en cualquier combinación o sub-combinación:
Los compuestos de fórmula I pueden existir en forma libre o en forma de sal, v.g. sales de adición con v.g. ácidos orgánicos o inorgánicos, por ejemplo, ácido clorhídrico o ácido acético, o sales que pueden obtenerse cuando R2 es o comprende COOH, con una base, v.g. sales alcalinas tales como sales de sodio o potasio, o sales de amonio sustituidas o insustituidas.
Se apreciará que los compuestos de fórmula I pueden existir en la forma de isómeros ópticos, racematos, o diastereoisómeros. Por ejemplo, R4 puede comprender un átomo de carbono asimétrico cuando R4 es alquileno ramificado. Debe entenderse que la presente invención abarca todos los enantiómeros y confórmeros y sus mezclas. Consideraciones similares son aplicables en relación con los materiales de partida que exhiben átomos de carbono asimétricos como se ha mencionado arriba.
La presente invención incluye también un proceso para la producción de un compuesto de fórmula I, proceso que comprende
Los pasos de proceso a) a c) pueden realizarse de acuerdo con métodos conocidos en la técnica, o como se describe más adelante en los ejemplos.
Ejemplos de conversión de un compuesto de fórmula I en otro compuesto de fórmula pueden incluir, v.g.
Reivindicaciones:
1. Un compuesto de fórmula I
en donde
X es -N= o =CH-;
R1 es bifenililo, 4-fenoxi-fenilo o 4-(fenil-C1-4alcoxi)-fenilo, en donde en cada caso al menos uno de los grupos fenilo está monosustituido con un halo-C1-4alquilo;
R2 es C1-4alquilo sustituido opcionalmente con halógeno, OH, NH2, C1-4alcoxi o C1-4alquilcarboniloxi; amino; OH; C1-4alcoxi; NH-OH; carboxi; sulfamoílo; carbamoílo; o HN-CO-C1-4alquilo; o
R2 es R3-R4-COOH o R3-R4-CONH2 en donde R3 es SO2-NH, SO2-N(C1-4alquilo), CO-NH, CON(C1-4alquilo), CH2-O, NH-CO, o N(C1-4alquilo)CO; y R4 es C1-6alquileno interrumpido opcionalmente por O, S o C=CH2 o fenileno o C3-6cicloalquileno; y
el anillo A puede ser fenilo o piridilo, estando cada uno sustituido además opcionalmente con halógeno, C1-4alquilo, haloC1-4alquilo, C1-4alcoxi, haloC1-4-alcoxi o nitrilo; o
R2 es hidrógeno con la condición de que el anillo A es 3-piridilo;
o una sal del mismo.
2. Un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, seleccionado del grupo constituido por
4-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-il]-fenilamina;
ácido N-{4-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-il]-fenil}-succinámico;
N-{4-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-isoxazol-5-il]-fenil}-succinamida;
ácido 3-{4-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-benceno-sulfonilamino}propiónico;
4-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-fenilamina;
2,6-dimetoxi-3-[3-(2-trifluorometil-bifenil-4-il)-[1,2,4]oxadiazol-5-il]-piridina;
y un compuesto de la fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 seleccionado de los compuestos de la tabla siguiente:
3. Proceso para la preparación de un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1, proceso que comprende
4. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con la reivindicación 1 o la reivindicación 2 en forma libre o forma de sal farmacéuticamente aceptable en asociación con un diluyente o vehículo farmacéuticamente aceptable para el mismo.
5. Una combinación farmacéutica, v.g. un kit, que comprende a) un primer agente que es un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2, en forma libre o en forma de sal farmacéuticamente aceptable, y b) al menos un co-agente, v.g., un agente inmunosupresor, inmunomodulador, anti-inflamatorio, quimioterapéutico o anti-infeccioso.
6. Uso de una composición o compuesto farmacéutico de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 ó 2 en la fabricación de un medicamento para el tratamiento y/o la prevención de enfermedades o trastornos mediados por interacciones de linfocitos, v.g. en enfermedades de trasplante y/o enfermedades autoinmunes.
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