2-ALCOXI-3,4,5-TRIHIDROXI-ALQUILAMIDA-BENZOTIAZEPINAS, SU PREPARACION, COMPOSICIONES QUE LAS CONTIENEN Y UTILIZACION.
Producto de fórmula general (I) siguiente:
Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2007/000867.
Solicitante: SANOFI-AVENTIS.
Nacionalidad solicitante: Francia.
Dirección: 174 AVENUE DE FRANCE,75013 PARIS.
Inventor/es: ZHANG, JIDONG, COMMERCON, ALAIN, BENEDETTI, YANNICK, NARDI,FREDERICO.
Fecha de Publicación: .
Fecha Concesión Europea: 24 de Febrero de 2010.
Clasificación Internacional de Patentes:
- C07D281/10 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 281/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de más de seis miembros que tienen un átomo de nitrógeno y un átomo de azufre como únicos heteroátomos del ciclo. › condensados con un ciclo de seis miembros.
- C07D307/33 C07D […] › C07D 307/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros que tienen un átomo de oxígeno como único heteroátomo del ciclo. › en que en posición 2, el átomo de oxígeno está en la forma cetónica o enólica no sustituida.
Clasificación PCT:
- A61K31/4709 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Quinoleínas no condensadas conteniendo otros heterociclos.
- A61P19/10 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 19/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas del esqueleto. › para la osteoporosis.
- A61P25/28 A61P […] › A61P 25/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del sistema nervioso. › de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia.
- A61P3/04 A61P […] › A61P 3/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos del metabolismo (de la sangre o de fluido extracelular A61P 7/00). › Anorexiantes; Medicamentos para el tratamiento de la obesidad.
- A61P3/10 A61P 3/00 […] › para la hiperglucemia, p.ej. antidiabéticos.
- A61P9/10 A61P […] › A61P 9/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos en el aparato cardiovascular. › para enfermedades isquémicas o ateroscleróticas, p.ej. medicamentos antianginosos, vasodilatadores coronarios,medicamentos para el tratamiento del infarto de miocardio, de la retinopatía, de la insuficiencia cerebrovascular, de la arterioesclerosis renal.
- C07D207/09 C07D […] › C07D 207/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de cinco miembros no condensados con otros ciclos, con solamente un átomo de nitrógeno como heteroátomo. › Radicales sustituidos por átomos de nitrógeno que no forman parte de un radical nitro.
- C07D211/18 C07D […] › C07D 211/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos hidrogenados de piridina, no condensados con otros ciclos. › con radicales hidrocarbonados sustituidos, unidos a los átomos de carbono del ciclo.
- C07D213/54 C07D […] › C07D 213/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de seis miembros, no condensados con otros ciclos, con un átomo de nitrógeno como el único heteroátomo del ciclo y tres o más enlaces dobles entre miembros cíclicos o entre miembros cíclicos y miembros no cíclicos. › Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo.
- C07D215/08 C07D […] › C07D 215/00 Compuestos heterocíclicos que contienen quinoleína o quinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › con el átomo de nitrógeno del ciclo acilado.
- C07D471/08 C07D […] › C07D 471/00 Compuestos heterocíclicos que contienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del sistema condensado, teniendo al menos un ciclo de seis miembros con un átomo de nitrógeno, no previstos en los grupos C07D 451/00 - C07D 463/00. › Sistemas puenteados.
Fragmento de la descripción:
2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamida-benzotiazepinas, su preparación, composiciones que las contienen y utilización.
La presente invención se refiere especialmente a 2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamida-benzotiazepinas, su preparación, composiciones que las contienen y su utilización como medicamento.
Más especialmente, y según un primer aspecto, la invención se refiere a 2-alcoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamida-benzotiazepinas útiles como agentes anticancerígenos.
Las 2-metoxi-3,4,5-trihidroxi-alquilamidas se han descrito en los documentos de patente US 6239127, US 20010044433 A1, WO 01/85697, WO 00/29382, US 5283241, WO98/35941, W02005/014574, US 4831135, EP 687673, y US 2002128474 A1. Estos documentos divulgan esencialmente análogos y derivados de bengamida, un producto natural aislado de una esponja marina, Jaspis coriacea, portadores de un núcleo azepinona.
Estos mismos productos han sido descritos en la bibliografía: J. Org. Chem. (1986), 51 (23), 4494-7; J. Org. Chem. (2001), 66(5), 1733-41; J. Med. Chem. 2001, 44, 3692-9; Tetrahedron Letters (2000), 41 (17), 3029-3033; J. Med. Chem. 1985, 28 (10) 1517-1521.
El problema que se propone resolver la presente invención es obtener productos nuevos que presentan una actividad anticancerígena. Además de mantener una actividad anticancerígena, algunos de estos nuevos productos pueden presentar igualmente propiedades ventajosas con relación a su actividad farmacológica, tal como su farmacocinetica, biodisponibilidad, solubilidad, estabilidad, toxicidad, absorción o metabolismo.
El documento intercalar WO2006/056696 describe bengamidas portadoras de un núcleo benzotiazepinona de la misma familia que están excluidos de la presente invención por un disclaimer.
La presente invención tiene por objeto los productos que responden a la fórmula general (I) siguiente:
en la que:
con la condición de que cuando R1 es (E)-CH=CH-C(CH3)3, R2 es metilo, X es S y m es 0, R3 no es un átomo de hidrógeno, un grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo o un grupo -CH2-CH=CH2.
Más preferentemente, R1 se elige entre (E)-CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E)-CH=CH-CH(CH3)2, (E)-CH=CH-C(CH3)3, o también entre (E)-C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2H5), (E)-C(CH3)=CH-CH(CH3)2, y (E)-C(CH3)=CH-C (CH3)3.
Más preferentemente, R1 se elige entre (E)-CH=CH-C5H9, (E)-CH=CH-C6H11, (E)-CH=CH-(CH2)3-CH3, (E)-CH=CH-C6H5 en el que el fenilo está sustituido opcionalmente con un átomo de flúor.
Entre los objetos de la presente invención, un primer grupo se caracteriza porque X es S. Un segundo grupo se caracteriza por que X es SO.
Entre los objetos de la presente invención, un tercer grupo se caracteriza por que R3 se selecciona independientemente entre: metilo, un grupo fenilmetilo o un grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo. Un cuarto grupo se caracteriza por que R3 es H.
Un quinto grupo se caracteriza por que m es 0.
De manera preferida, la invención se refiere a los productos ejemplificados en la tabla 1.
Según otro aspecto, la invención se refiere a los procedimientos de preparación de los productos de fórmula general (I) o (I'). Los productos de fórmula general (I') son precursores, opcionalmente activos, de los productos de fórmula general (I). Los productos de fórmula general (I) se obtienen a partir de los productos de fórmula general (I') por los procedimientos descritos o por una o varias reacciones clásicas para el experto en la materia tal como por ejemplo una ciclopropanación, una oxidación o una separación quiral. Principalmente, los productos de los ejemplos 1 y 2 se obtienen por oxidación del producto 6 de fórmula general (I').
Los productos de fórmula general (I) o (I') pueden obtenerse por hidrólisis de un producto de fórmula general (II):
en el que R1, R2, R3, R4, X y m son tal como se han definido anteriormente.
Los productos de fórmula general (II) pueden obtenerse por reacción de un producto de fórmula general (III):
en el que R3, R4, X y m son tales como se han definido anteriormente, con un producto de fórmula general (IV):
en el que R1, R2 son tal como se han definido anteriormente.
Los productos de fórmula general (I) o (I') también pueden obtenerse por reacción de un producto de fórmula general (III) tal como se ha definido anteriormente, con un producto de fórmula general (V):
en el que R1, R2 son tal como se han definido anteriormente.
Los productos de fórmula general (V) pueden obtenerse por hidrólisis de un producto de fórmula general (IV):
en el que R1, R2 son tal como se han definido anteriormente. Los productos de fórmula general (V) para los que R1 representa -CH=CH-R'1 pueden obtenerse también por hidrólisis de un producto de fórmula general (VII):
en el que R2 es tal como se ha definido anteriormente, con el fin de obtener un producto de fórmula general (VI):
en el que R2 es tal como se ha definido anteriormente, que se somete a una metátesis con el fin de obtener un producto de fórmula general (V):
en los que R1 representa -CH=CH-R'1 y R'1 representa un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
Los productos de fórmula general (VII) pueden obtenerse por doble deshidratación de un producto de fórmula general (VIII):
en el que R2 es tal como se ha definido anteriormente.
Los productos de fórmula general (I') y (II) tales como se han definido anteriormente, con la excepción de aquellos en los que R1 es (E)-CH=CH-C(CH3)3, R2 es metilo, X es S, m es 0, y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo o un grupo -CH2-CH=CH2, son un objeto de la presente invención.
Los productos de fórmula general (III) en los que X es...
Reivindicaciones:
1. Producto de fórmula general (I) siguiente:
en la que:
con la condición de que cuando R1 es (E)-CH=CH-C(CH3)3, R2 es metilo, X es S y m es 0, R3 no es un átomo de hidrógeno, un grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo o un grupo -CH2-CH=CH2.
2. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se elige entre (E)-CH=CH-CH(CH3)(C2H5), (E)-CH=CH-CH(CH3)2, y (E)-CH=CH-C(CH3)3.
3. Producto según la reivindicación 1, caracterizado porque R1 se elige entre (E)-C(CH3)=CH-CH(CH3)(C2H5), (E)-C(CH3)=CH-CH(CH3)2, y (E)-C(CH3)=CH-C(CH3)3.
4. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es S.
5. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, caracterizado porque X es SO.
6. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, caracterizado por que R3 es H.
7. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, caracterizado porque m es 0.
8. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado por que se elige entre:
N-[(1R,3R)-5-(3,5-difluoro-bencil)-1,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-((6E)-(2R,3R,4S, 5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida;
N-[(1S,3R)-5-(3,5-difluoro-bencil)-1,4-dioxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-((6E)-(2R,3R,4S, 5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida;
N-[(3R)-5-bencil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida;
N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi- 8,8-dimetil-non-6-enamida;
N-((3R)-9-cloro-4-oxo-7-trifluorometil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il)-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida;
N-((3R)-9-bromo-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il)-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-non-6-enamida;
N-((3R)-8-cloro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il)-(6E)-(2R,3R,4S,5R)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi- 8,8-dimetil-non-6-enamida;
(6E)-(2R,3R,4S,5R)-8-etil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-N-((3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il)-dec-6-enamida.
9. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 caracterizado por que se elige entre:
(2R,3R,4S,5R,6E)-7-ciclopentil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotia- zepin-3-il]hept-6-enamida;
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]un- dec-6-enamida;
(2R,3R,4S,5R,6E)-7-ciclohexil-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotia- zepin-3-il]hept-6-enamida;
(2R,3R,4S,5R,6E)-7-(2-fluorofenil)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-ben- zotiazepin-3-il]hept-6-enamida;
(2R,3R,4S,5R,6E)-7-(4-fluorofenil)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-ben- zotiazepin-3-il]hept-6-enamida;
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-7- fenilhept-6-enamida;
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3R)-4-oxo-9-fenil-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]non-6-enamida;
(2R,3R,4S,5R,6E)-N-[(3R)-9-(3-cianofenil)-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2- metoxi-8,8-dimetilnon-6-enamida;
(2R,3R,4S,5R,6E)-N-[(3R)-6-fluoro-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8, 8-dimetilnon-6-enamida;
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-N-[(3R)-6-metoxi-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]- 8,8-dimetilnon-6-enamida;
(2R,3R,4S,5R,6E)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3R)-4-oxo-6-fenoxi-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotia- zepin-3-il]non-6-enamida;
(2R,3R,4S,5R,6Z)-3,4,5-trihidroxi-2-metoxi-8,8-dimetil-N-[(3R)-5-metil-4-oxo-2,3,4,5-tetrahidro-1,5-benzotiazepin-3-il]non-6-enamida.
10. Producto según una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, caracterizado porque está en forma:
y porque está opcionalmente salificado.
11. Medicamento, caracterizado porque comprende un producto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal de adición de este producto con un ácido aceptable desde un punto de vista farmacéutico, o también un hidrato o un solvato del producto de fórmula (I).
12. Composición farmacéutica, caracterizada porque comprende un producto de fórmula (I) según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, o una sal aceptable desde un punto de vista farmacéutico, un hidrato o un solvato de este producto, así como al menos un excipiente aceptable desde un punto de vista farmacéutico.
13. Utilización de un producto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, para la fabricación de un medicamento útil para prevenir o tratar un estado patológico.
14. Utilización según la reivindicación 13, caracterizado porque el estado patológico es el cáncer.
15. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque un producto de fórmula general (II):
en el que R1, R2, R3, R4, X y m son tal como se han definido anteriormente, sufre una hidrólisis para obtener un producto de fórmula general (I).
16. Procedimiento de preparación, según la reivindicación 15, de un producto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se hace reaccionar un producto de fórmula general (III):
en el que R3, R4, X y m son tales como se han definido anteriormente, con un producto de fórmula general (IV):
en el que R1, R2 son tal como se han definido anteriormente, para obtener un producto de fórmula general (II).
17. Procedimiento de preparación de un producto de fórmula general (I) según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado porque se hace reaccionar un producto de fórmula general (III):
en el que R3, R4, X y m son tales como se han definido anteriormente, y un producto de fórmula general (V):
en el que R1, R2 son tal como se han definido anteriormente, para obtener un producto de fórmula general (I).
18. Procedimiento de preparación, según la reivindicación 17, de un producto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que un producto de fórmula general (IV):
en el que R1, R2 son tal como se han definido anteriormente, sufre una hidrólisis para obtener un producto de fórmula general (V):
en el que R1, R2 son tal como se han definido anteriormente.
19. Procedimiento de preparación, según la reivindicación 17, de un producto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que un producto de fórmula general (VII):
en el que R2 es tal como se ha definido anteriormente, sufre una hidrólisis con el fin de obtener un producto de fórmula general (VI):
en el que R2 es tal como se ha definido anteriormente, que se somete a una metátesis con el fin de obtener un producto de fórmula general (V):
en los que R1 representa -CH=CH-R'1 y R'1 representa un grupo alquilo (C1-C6), cicloalquilo, heterociclilo, arilo o heteroarilo.
20. Procedimiento de preparación, según la reivindicación 19, de un producto de fórmula general (I) según una de las reivindicaciones 1 a 7, caracterizado por que un producto de fórmula general (VII):
en el que R2 es tal como se ha definido anteriormente, se obtiene por deshidratación doble de un producto de fórmula general (VIII):
en el que R2 es tal como se ha definido anteriormente.
21. Productos de fórmula general (II)
en el que R1, R2, R3, R4, X y m son tal como se definen anteriormente, con la excepción de aquellos para los que R1 es (E)-CH=CH-C(CH3)3, R2 es metilo, X es S, m es 0, y R3 es un átomo de hidrógeno, un grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo o un grupo -CH2-CH=CH2,
22. Productos de fórmula general (III)
caracterizados porque X es S, R3 es H, metilo, fenilmetilo o (3,5-difluorofenil)-metilo y R4 es F, Cl, Br, fenilo, cianofenilo, trifluorometilo, metoxi o fenoxi, o bien m tiene el valor 0, con la excepción de aquellos en los que X es S, m es 0, y R3 es un átomo de hidrógeno o un grupo (3,5-difluoro-fenil)-metilo y con la excepción de aquellos en los que X es S, R3 es fenilmetilo y R4 es trifluorometilo o metoxi.
23. Productos de fórmula general (IV) y (V)
caracterizados por que R2 es metilo y R1 es -(E)-CH=CH-C5H9 o -(E)-CH=CH-C6H5 en el que el fenilo está sustituido con un átomo de flúor.
24. Productos de fórmula general (VI)
caracterizados por que R2 es metilo.
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