Métodos, compuestos, composiciones y vehículos para suministrar ácido 3-amino-1-propanosulfónico.

Un compuesto de Fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos:

en donde:

aa1 es un residuo de aminoácido natural o no natural;

aa2 es un residuo de aminoácido natural o no natural, o está ausente;

en donde dichos aa1 y aa2 son cada uno independientemente residuos de aminoácido de Fórmula VI:

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C15;

R2 es hidrógeno

R3 es hidrógeno; o R3 es un enlace entre dos residuos de aminoácido, cuando están presentes dos residuos de aminoácido;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; y

n es 1, 2 o 3;

en donde el término sustituido cuando está asociado con cualquiera de los grupos precedentes se refiere a un grupo sustituido en una o más posiciones con sustituyentes seleccionados de amino simple, mono y dialquilamino, mono y diarilamino, y alquilarilamino, acilamino incluyendo carbamoílo, y ureido, aminocarbonilo, mono y

dialquilaminocarbonilo, ciano, azido, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C6, ariloxi, benciloxi, bencilo, guanidino, imino y formilo;

con la condición de que cuando R2 sea H y R3 sea H o un enlace, entonces R1 no sea un grupo -CH2fenilo.

Métodos, compuestos, composiciones y vehículos para suministrar ácido 3-amino-1-propanosulfónico Solicitud relacionada Esta solicitud reivindica la prioridad de la solicitud de patente provisional de los EE. UU. nº US 60/851.039 presentada el 12 de octubre de 2006 y la solicitud de patente provisional de EE. UU. nº US 60/911459 presentada el 12 de abril de 2007.

Campo de la invención La invención se refiere a métodos, compuestos, composiciones y vehículos para suministrar ácido 3-amino-1propanosulfónico (3APS) a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano. La invención abarca compuestos que darán o generarán 3APS, bien in vitro o bien in vivo. Compuestos preferidos incluyen profármacos de aminoácido de 3APS para el uso, incluyendo pero no limitado a, la prevención y el tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.

Fundamento de la invención La enfermedad de Alzheimer (AD, por sus siglas en inglés) es una enfermedad degenerativa progresiva del cerebro asociada principalmente con el envejecimiento. La prevalencia de la AD en los Estados Unidos en 2.000 estaba cerca de 4, 5 millones. Se estima que alrededor de uno de cada diez individuos de más de 65 años y casi la mitad de los de más de 85 están afectados por la enfermedad de Alzheimer. Aproximadamente 360.000 pacientes serán diagnosticados de AD cada año sólo en los Estados Unidos.

La presentación clínica de la AD se caracteriza por pérdida de memoria, capacidad cognitiva, razonamiento, juicio y orientación. A medida que la enfermedad avanza, las capacidades motriz, sensorial y lingüística también se ven afectadas hasta que hay un deterioro general de múltiples funciones cognitivas. Estas pérdidas cognitivas se producen gradualmente, pero típicamente conducen a un deterioro grave y la muerte final en el intervalo de cuatro a doce años.

La enfermedad de Alzheimer se caracteriza por dos observaciones patológicas principales en el cerebro: nudos neurofibrilares y placas de beta-amiloide (o neuríticas) , comprendidas predominantemente por un agregado de un fragmento peptídico conocido como AÃ?. Los individuos con AD exhiben depósitos de beta-amiloide característicos en el cerebro (placas de beta-amiloide) y en los vasos sanguíneos cerebrales (angiopatía por beta-amiloide) así como nudos neurofibrilares. Los nudos neurofibrilares se producen no solo en la enfermedad de Alzheimer sino también en otros trastornos que inducen demencia.

El ácido 3-amino-1-propanosulfónico (3APS, Tramiprosate, Alzhemed™) es un producto de investigación prometedor candidato para la enfermedad de Alzheimer que está actualmente en pruebas clínicas en Fase III en Norteamérica y Europa (Wright, T. M., Drugs of Today (2006) , 42 (5) : 291-298) . Este producto está desarrollado por Neurochem Inc. (Laval, QC, Canadá) y se cree que actúa reduciendo la deposición y/o la carga de amiloide en el cerebro a través de su ligazón a péptido A soluble. Para incrementar la eficacia terapéutica del 3APS, sería deseable incrementar la biodisponibilidad, la estabilidad y/o el cruce de la barrera hematoencefálica del 3APS. Estas y otras necesidades se pueden satisfacer mediante la presente divulgación de una forma de profármaco de ácido 3-amino1-propanosulfónico (3APS) , composiciones farmacéuticas y usos de los mismos para tratar diversos trastornos médicos.

Estudios de estabilidad metabólica previos han demostrado que no hay metabolismo in vitro de 3APS. Esos estudios incluyen: La estabilidad metabólica del 3APS en hepatocitos humanos reunidos, microsomas hepáticos de ser humano, rata y perro, microflora intersticial humana, citosol hepático humano reunido y arilamina N-acetiltransferasa humana (Véanse los Ejemplos 4 y 5) .

Compendio de la invención Sorprendentemente, se ha encontrado ahora que el 3APS se metaboliza tanto in vitro como in vivo. En efecto, según se describe con más detalle posteriormente en la presente memoria, recientes estudios in vivo indican un metabolismo intensivo, particularmente metabolismo de 3APS de primer paso y/o sistémico. Se identificaron tres metabolitos potenciales procedentes de al menos un tipo de especie biológica: ácido 2-carboxietanosulfónico, ácido 3-hidroxi-1-propanosulfónio y ácido 3-acetilamino-1-propanosulfónico. Estudios adicionales demostraron que el ácido 2-carboxietanosulfónico era el único metabolito principal de 3APS en ratones, ratas, perros y seres humanos.

Sin querer limitarse por una teoría, se establece como hipótesis que el metabolismo del 3APS está provocado principalmente por una transaminasa y/o monoamina oxidasa que genera ácido 2-carboxietanosulfónico como el principal metabolito y ácido 3-hidroxi-1-propanosulfónico como un metabolito secundario. El ácido N-acetil-3aminopropanosulfónico es otro posible metabolito secundario y se cree que es producido por una enzima que acetila el 3APS. Estas hipótesis están soportadas por experimentos in vitro (véase, por ejemplo, el Ejemplo 5) que muestran que la conversión de 3APS en ácido 2-carboxietanosulfónico en medio de cultivo de neuronas primarias era inhibida significativamente por vigabatrina, un inhibidor de GABA transaminasa clásico. La nialamida, un inhibidor de monoamina oxidasa, también reducía la formación de ácido 2-carboxietanosulfónico (a partir de 3APS) pero en una extensión menor.

Según esto, un aspecto de la invención trata de compuestos y composiciones que pueden suministrar 3APS minimizando el metabolismo, p. ej., el metabolismo de primer paso, asociado con ese fármaco, y más particularmente compuestos que bloquearán o protegerán el grupo amino del 3APS de modo que evite su metabolismo, p. ej., mediante transaminasas y/o monoamina oxidasas.

La invención incluye compuestos, composiciones y vehículos para suministrar a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, ácido 3-amino-1-propanosulfónico o sus sales. El ácido 3-amino-1-propanosulfónico (también llamado 3APS, Tramiprosate, Alzhemed™) tiene la estructura:

Según un aspecto, la presente invención se refiere a un compuesto o composiciones que producirán o generarán 3APS después de administrarse a un sujeto. En la invención, el compuesto que producirá o generará 3APS es un profármaco de aminoácido de 3APS. En ciertas realizaciones, los profármacos de aminoácido de 3APS que son capaces de producir o generar, bien in vitro o bien in vivo, 3APS tienen una de las fórmulas o estructuras generales o específicas divulgadas en la presente memoria como parte de la invención. La presente invención abarca estos compuestos, composiciones farmacéuticas que contienen estos compuestos, y estos compuestos para el uso en métodos que emplean tales compuestos o composiciones en el tratamiento de diversos trastornos médicos tales como la enfermedad de Alzheimer.

La presente invención también se refiere a composiciones farmacéuticas que comprenden un compuesto de la presente invención.

La presente invención se refiere además a los compuestos anteriores para el uso en un método para incrementar la eficacia terapéutica de 3APS que comprende administrar a un sujeto, preferiblemente un sujeto humano, una cantidad eficaz de un profármaco de la presente invención.

También se describen procedimientos para convertir compuestos de la invención en 3APS. La conversión y/o la generación de 3APS implica poner en contacto cualquiera de los compuestos de la invención, p. ej., con sangre, plasma y/o células cerebrales. La conversión se puede producir in vitro o in vivo. La conversión también se puede producir en presencia de enzimas capaces de escindir enlaces amina, tales como peptidasas, u otras enzimas apropiadas para otras estructuras de la presente memoria, incluyendo las encontradas en la sangre, el plasma y/o el cerebro.

La invención también proporciona el compuesto según la invención para el uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer, el deterioro cognitivo leve, el síndrome de Down, la hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo holandés, la angiopatía cerebral amiloide, otras demencias degenerativas, demencias de origen vascular y degenerativo mixto, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con

parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, o el tipo de enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy difusos. Más preferiblemente, la enfermedad es enfermedad de Alzheimer. Según esto, un aspecto relacionado de la invención se refiere a los compuestos según la invención para el uso en el tratamiento o la prevención de la enfermedad de Alzheimer en un sujeto humano administrando una cantidad eficaz de un compuesto o una composición de la presente invención a un... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de Fórmula IV, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos:

en donde: aa1 es un residuo de aminoácido natural o no natural; aa2 es un residuo de aminoácido natural o no natural, o está ausente; en donde dichos aa1 y aa2 son cada uno independientemente residuos de aminoácido de Fórmula VI:

en donde:

R1 se selecciona del grupo que consiste en un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de alquilo C1-C12, alquenilo C2-C12, alquinilo C2-C12, cicloalquilo C3-C15;

R2 es hidrógeno R3 es hidrógeno; o R3 es un enlace entre dos residuos de aminoácido, cuando están presentes dos residuos de aminoácido;

R4 se selecciona del grupo que consiste en H y un grupo sustituido o no sustituido seleccionado de alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6; y

n es 1, 2 o 3;

en donde el término sustituido cuando está asociado con cualquiera de los grupos precedentes se refiere a un grupo sustituido en una o más posiciones con sustituyentes seleccionados de amino simple, mono y dialquilamino, mono y

diarilamino, y alquilarilamino, acilamino incluyendo carbamoílo, y ureido, aminocarbonilo, mono y dialquilaminocarbonilo, ciano, azido, halógeno, hidroxilo, nitro, trifluorometilo, alquilo C1-C6, alquenilo C2-C6, alquinilo C2-C6, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo, heteroarilo, alcoxi C1-C6, ariloxi, benciloxi, bencilo, guanidino, imino y formilo;

con la condición de que cuando R2 sea H y R3 sea H o un enlace, entonces R1 no sea un grupo -CH2fenilo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en donde dicho compuesto es un compuesto de Fórmula V, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos:

en donde: aa1 es un aminoácido natural o artificial según se define en la reivindicación 1.

3. El compuesto según la reivindicación 2, en donde aa1 se selecciona de residuos de aminoácido de valina, lisina, leucina, serina, alanina, isoleucina, histidina y O-bencilserina.

4. El compuesto según la reivindicación 1 o 2, en donde dicho compuesto se selecciona del grupo que consiste en:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

5. El compuesto según la reivindicación 4, en donde dicho compuesto se selecciona de:

y su sal farmacéuticamente aceptable o solvatos.

6. El compuesto según la reivindicación 5, en donde dicho compuesto es:

o una de sus sales farmacéuticamente aceptables o solvatos.

7. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 junto con un portador farmacéuticamente aceptable.

8. Un profármaco de ácido 3-amino-1-propanosulfónico, en donde dicho profármaco es un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6.

9. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el uso en el tratamiento o la prevención de una enfermedad o afección seleccionada de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, síndrome de Down, hemorragia cerebral hereditaria con amiloidosis del tipo holandés, angiopatía cerebral amiloide, enfermedad de Parkinson, una demencia degenerativa, una demencia de origen vascular y degenerativo mixto, demencia asociada con la enfermedad de Parkinson, demencia asociada con parálisis supranuclear progresiva, demencia asociada con degeneración basal cortical, o el tipo de enfermedad de Alzheimer con cuerpos de Lewy difusos.

10. El compuesto para el uso según la reivindicación 9, en donde dicha enfermedad o afección se selecciona de enfermedad de Alzheimer, deterioro cognitivo leve, angiopatía amiloide cerebral y demencia degenerativa.

11. El compuesto para el uso según la reivindicación 10, en donde dicha enfermedad o afección es la enfermedad de Alzheimer.

12. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, para el uso para proporcionar neuroprotección a un sujeto que tenga una enfermedad relacionada con amiloide-β.

13. Un compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el uso para suministrar ácido 3-amino-1propanosulfónico (3APS) poniendo en contacto dicho compuesto con una enzima que metaboliza dicho compuesto en 3APS in vitro o in vivo.

14. El compuesto según la reivindicación 13, en donde el 3APS se aporta cuando dicho compuesto se pone en contacto con plasma, sangre y/o células cerebrales.

15. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, para el uso en la inhibición de la muerte de células neuronales.