Un sistema de administración transdérmica para administrar sufentanilo a través de la piel de un sujeto vivo,

comprendiendo dicho sistema una matriz adhesiva sensible a presión que comprende:

- sufentanilo; y

- una mezcla de: (i) un poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 450.000 a 2.100.000; y (ii) un poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 1.000 a 450.000;

Sistemas de administración transdérmica.

Campo de la invención

La invención se refiere, en general, a sistemas de administración transdérmica y, más particularmente, a sistemas de administración transdérmica para administrar sufentanilo a través de la piel. Los sistemas de administración transdérmica pueden usarse para administrar sufentanilo a un individuo durante un periodo de tiempo prolongado para proporcionar un efecto analgésico.

Antecedentes de la invención

Muchas medicaciones se usan para el tratamiento del dolor, que varía desde los compuestos sin receta médica bien conocidos, tales como aspirina, acetaminofeno, ibuprofeno y otros compuestos antiinflamatorios no esteroideos, hasta las nuevas entidades químicas desarrolladas recientemente tales como compuestos inhibidores de ciclooxigenasa II. Los opiáceos en diversas formas, incluyendo opio, heroína y morfina, que proceden de la amapola del opio, tienen propiedades analgésicas muy poderosas. Los opiáceos se han usado ampliamente para anestesia, así como para el tratamiento del dolor, especialmente cuando el dolor es muy grave. Además de estos opiáceos naturales, muchos opioides sistémicos se han sintetizado desde entonces, incluyendo metadona, fentanilo y congéneres de fentanilo tales como sufentanilo, alfentanilo, lofentanilo, carfentanilo, remifentanilo, etc. De los opioides, la morfina es aún el fármaco de elección para el tratamiento del dolor, al menos en parte debido a su bajo coste, la capacidad del fármaco para proporcionar alivio del dolor de diversos orígenes y la vasta experiencia con este fármaco. A pesar de sus ventajas terapéuticas y la vasta experiencia con el fármaco, muchos expertos en el tratamiento del dolor creen que la morfina y otros opioides se prescriben a la baja para pacientes que requieren terapia para el dolor a largo plazo.

Una razón para esta prescripción a la baja es el riesgo de los efectos secundarios asociados con la administración a largo plazo de los opioides en general, tales como el desarrollo de tolerancia opiácea, dependencia, estreñimiento y/u otros efectos secundarios indeseables (véase, por ejemplo, Moulin et al. (1992) Can Med. Assoc. J. 146:891-7). Los pacientes que desarrollan tolerancia opioide requieren dosis aumentadas para conseguir un efecto analgésico satisfactorio y el riesgo de desarrollar efectos secundarios indeseables adicionales tales como depresión respiratoria, que puede ser amenazante para la vida. La dependencia física, que está relacionada con factores tales como la dosis administrada y la duración del periodo administrado, generalmente esto puede resolverse interrumpiendo la administración de opioides que a su vez da como resultado el comienzo de síntomas de abstinencia muy dolorosos. Otros efectos secundarios que pueden estar asociados con la administración de opioides incluyen un reflejo reducido de la tos, espasmos bronquiales, náuseas, vómitos, vasodilatación periférica, hipotensión ortoestática, impacto vagal sobre el corazón, contracción de los músculos lisos (esfínteres), motilidad peristáltica reducida en el tracto gastrointestinal (por ejemplo, estreñimiento), retención urinaria, cambios en la regulación de la temperatura corporal y en el patrón de sueño y liberación de histamina, adrenalina, y hormona antidiurética. Los efectos negativos sobre la función respiratoria impactan especialmente sobre pacientes postoperatorios, que son particularmente susceptibles de depresión de la función respiratoria. Incluso cuando las preocupaciones respecto de los efectos secundarios podrían tener más peso, debido a la importante necesidad de alivio del dolor como en pacientes terminalmente enfermos, muchos doctores aún evitan prescribir opioides debido a preocupaciones de abuso por un exceso de medicación por otros que estén en contacto con el paciente, o incluso que su prescripción frecuente del fármaco podría conducir a investigación criminal.

Además de las desventajas indicadas anteriormente respecto a los opioides en general, la propia morfina se ha asociado con efectos secundarios particulares, en ocasiones tan graves que hacen que la terapia sea intolerable, especialmente para pacientes que están experimentando una terapia para el dolor a largo plazo o que requieren altas dosis de medicación para obtener alivio. Algunos de estos efectos secundarios asociados con el uso de morfina, particularmente a altas dosis, incluyen náuseas, vómitos y estreñimiento grave. Además, Sjorgen et al. (1994 Pain 59:313-316) han informado sobre el fenómeno de hiperalgesia (aumento de la respuesta a ciertos estímulos que normalmente no son dolorosos), alodinia (sensación de dolor sentida cuando el estímulo normalmente no es doloroso) y mioclonías asociadas con el uso de morfina. Por lo tanto, se ha hipotetizado que la morfina y sus metabolitos pueden inducir dicha sensibilidad anormal.

El fentanilo y sus congéneres se desarrollaron originalmente como agentes anestésicos y generalmente se usan en Estados Unidos para los fines limitados de administración intravenosa en anestesia general equilibrada, o como un anestésico primario o, en el caso de sufentanilo, para administración epidural durante el parto y alumbramiento. Sin embargo, estos fármacos también tienen propiedades analgésicas potentes y son de varios cientos a varios miles de veces más potentes que la morfina, dependiendo del congénere particular. Unos pocos estudios han sugerido, de hecho, que fentanilo y sus congéneres pueden usarse en lugar de morfina, debido a su mayor potencia y sus menores efectos secundarios relativos a morfina (véase, por ejemplo, Sjorgen et al. (1994) 59:313-316). El fentanilo y sus congéneres, sin embargo, son más difíciles de administrar que la morfina, puesto que no se absorben por vía oral, son extremadamente potentes (requiriendo una dosificación exacta, muy precisa de pequeñas cantidades) y tienen semividas muy cortas en el cuerpo, requiriendo de esta manera una dosificación frecuente. Por estas razones, los métodos convencionales para administración de analgésicos opioides se consideran inadecuados para satisfacer estos requisitos de administración.

Por ejemplo, el fentanilo se ha administrado en pequeñas dosis intravenosas individuales, pero este método de administración, aparte de ser poco práctico para la terapia a largo plazo, da como resultado una corta duración de la acción y una rápida recuperación, debido a una redistribución en los almacenes grasos y una disminución rápida de la concentración en plasma. Aunque la infusión subcutánea de fentanilo y sufentanilo se ha sometido a experimentación en una base limitada, dichos métodos de infusión son poco prácticos como terapias para el dolor a largo plazo. Por ejemplo, la administración subcutánea de fentanilo y sufentanilo se ha usado como terapia alternativa en un pequeño número de paciente que sufrían efectos secundarios significativos asociados con la administración de morfina. Paix et al. (1995) Pain 63:263-9. En estas terapias, el fármaco se infundió en el espacio subcutáneo a concentraciones de fármaco relativamente bajas y a velocidades volumétricas relativamente altas (por ejemplo, del orden de 3 ml/día a 40 ml/día) a través de un accionador de jeringa externo. Estos enfoques de tratamiento tienen diversas desventajas principales que les hacen poco prácticos para la terapia a largo plazo. En primer lugar, proporcionar el fármaco desde una fuente externa afecta negativamente a la movilidad del paciente y, por lo tanto, no es conveniente para pacientes ambulatorios, aumenta el riesgo de infecciones en el sitio de administración subcutáneo y proporciona una oportunidad para que el fármaco se desvíe a usos ilícitos. En segundo lugar, la infusión de grandes volúmenes de fluido puede dar como resultado el daño del tejido, o edema, en el sitio de infusión. Además, la capacidad de absorción del espacio subcutáneo limita el volumen de fluido que puede administrarse y esta limitación volumétrica a su vez puede limitar la cantidad de fármaco que puede administrarse.

Como una alternativa a los métodos convencionales para administrar analgésicos opioides, se han desarrollado tecnologías de parche transdérmico y tecnologías de implante de liberación controlada. Por ejemplo, un parche transdérmico de fentanilo está disponible en el mercado (DURAGESIC®, Janssen Pharmaceutica Products, Titusville, NJ). El parche de fentanilo se proporciona como un producto para tres días, para aplicaciones de tratamiento del dolor, y está disponible en sistemas que contienen de 2,5 a 10 mg del agente de fentanilo. Aunque el producto ha alcanzado un éxito comercial...

1. Un sistema de administración transdérmica para administrar sufentanilo a través de la piel de un sujeto vivo, comprendiendo dicho sistema una matriz adhesiva sensible a presión que comprende:

- sufentanilo; y

- una mezcla de: (i) un poliisobutileno de alto peso molecular que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 450.000 a 2.100.000; y (ii) un poliisobutileno de bajo peso molecular que tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 1.000 a 450.000;

en el que dicho sistema proporciona una velocidad de administración sustancialmente constante de sufentanilo durante un periodo de administración de aplicación única de al menos aproximadamente 48 horas y dicha velocidad de administración constante es suficiente para establecer y mantener una concentración de sufentanilo en plasma que tiene una proporción de mínima a máxima de aproximadamente 1,8 o menor durante dicho periodo de administración.

2. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que dicha matriz adhesiva sensible a presión es una matriz adhesiva monolítica.

3. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo comprende adicionalmente una capa adhesiva para adherir el dispositivo a la piel.

4. El dispositivo transdérmico de la reivindicación 3, en el que dicho dispositivo comprende una capa adicional como una membrana de control de velocidad.

5. El dispositivo transdérmico de la reivindicación 1, en el que dicho dispositivo es un dispositivo de matriz adhesiva, monolítica.

6. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que la velocidad de administración de sufentanilo es sustancialmente de orden cero.

7. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que la velocidad de administración en estado estacionario es al menos aproximadamente 1 µg/h.

8. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que el periodo de administración es de al menos aproximadamente 3 días.

9. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que el periodo de administración es al menos aproximadamente 7 días.

10. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que el flujo neto desde el sistema a través de la piel es al menos aproximadamente 1 µg/cm²/hora.

11. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 10, en el que dicho sistema no contiene un potenciador de permeación.

12. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que dicho sistema tiene un tiempo de cizalla de aproximadamente 1 a 40 minutos según se determina usando un ensayo de medición del tiempo de cizalla.

13. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que dicho sistema proporciona un control de la velocidad de la forma de dosificación (J_N/J_D) sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema, de al menos aproximadamente el 50% y un flujo neto desde el sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1 µg/cm²/hora, y en el que, adicionalmente, dicho sistema no contiene un potenciador de permeación.

14. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que dicho sistema proporciona un flujo neto de sufentanilo desde el sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1 µg/cm²/hora con un coeficiente de variación (?J_N/J_N) de aproximadamente el 50% o menor, cuando se aplica a un sujeto, y en el que, adicionalmente, dicho sistema no contiene un potenciador de permeación.

15. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que dicha matriz contiene sufentanilo en una cantidad por encima de la solubilidad de sufentanilo en la matriz,

en el que, cuando se aplica a un sujeto, el sistema proporciona un flujo neto, en estado estacionario, sustancialmente constante de sufentanilo desde el sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1 µg/cm²/hora durante al menos aproximadamente 24 horas, y en el que, adicionalmente, el sistema no incluye un potenciador de permeación o membrana de control de velocidad.

16. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 1, en el que dicha matriz contiene sufentanilo en una cantidad por encima del punto de saturación de sufentanilo en la matriz,

en el que, cuando se aplica a un sujeto, el sistema proporciona un flujo neto de sufentanilo desde el sistema a través de la piel de al menos aproximadamente 1 µg/cm²/hora, y en el que, adicionalmente, el sistema proporciona un control de la velocidad de la forma de dosificación sobre el flujo de sufentanilo desde el sistema, pero no incluye un potenciador de permeación o una membrana de control de velocidad.

17. El sistema de administración transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que dicha matriz adhesiva sensible a presión comprende adicionalmente un plastificante.

18. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 17, en el que dicho plastificante se selecciona entre polibuteno, aceite mineral, aceite de semilla de lino, palmitato de octilo, escualeno, escualano, aceite de silicona, estearato de isobutilo, aceite de oliva, miristato de isopropilo, alcohol isostearílico y alcohol oleílico.

19. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 18, en el que dicho plastificante es polibuteno.

20. El sistema de administración transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que en dicha mezcla, la proporción de poliisobutileno de alto peso molecular:poliisobutileno de bajo peso molecular es de aproximadamente 20:80 a aproximadamente 70:30, en peso.

21. El sistema de administración transdérmica de la reivindicación 20, en el que en dicha mezcla la proporción de poliisobutileno de alto peso molecular: poliisobutileno de bajo peso molecular es de aproximadamente 40:60 a aproximadamente 50:50 en peso.

22. El sistema de administración transdérmica de una cualquiera de las reivindicaciones anteriores en el que dicho poliisobutileno de alto peso molecular tiene un peso molecular promedio en viscosidad de 1.100.000 y dicho poliisobutileno de bajo peso molecular tiene un peso molecular promedio en viscosidad de aproximadamente 50.000-55.000.