Mezclas de polisacáridos derivados de heparina, su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

Mezclas de polisacáridos sulfatados que poseen la estructura general de los polisacáridos que constituyen la heparina y que presentan las características siguientes:

-tienen un peso molecular medio de 1.500 a 3.000 daltons

, una actividad anti-Xa de 100 a 150 UI/mg, una actividad anti-IIa de 0 a 10 UI/mg y una relación actividad anti-Xa/actividad anti-IIa superior a 10,

con la excepción:

- de un polisacárido que presenta un peso molecular de 2.777 daltons, una actividad anti-Xa de 100 UI/mg y una actividad anti-IIa de 4 UI/mg,

- de un polisacárido que presenta un peso molecular de 2.161 daltons, una actividad anti-Xa de 100 UI/mg y una actividad anti-IIa de 2 UI/mg,

- los polisacáridos que constituyen las mezclas contienen 2 a 26 restos sacarídicos y tienen un resto de ácido glucurónico-4,5 insaturado 2-O-sulfato en uno de sus extremos,

en forma de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/FR2001/002332.

Solicitante: AVENTIS PHARMA S.A..

Nacionalidad solicitante: Francia.

Dirección: 20, AVENUE RAYMOND ARON 92160 ANTONY FRANCIA.

Inventor/es: PERRIN, ELISABETH, VISKOV, CHRISTIAN, DIAZ,JACQUES, PECQUET,CHRISTELLE.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/727 (Heparina; Heparano)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos de... > A61P7/02 (Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION... > POLISACARIDOS; SUS DERIVADOS (polisacáridos que... > C08B37/00 (Preparación de polisacáridos no previstos en los grupos C08B 1/00 - C08B 35/00; Sus derivados (celulosa D21))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > COMPUESTOS MACROMOLECULARES ORGANICOS; SU PREPARACION... > POLISACARIDOS; SUS DERIVADOS (polisacáridos que... > Preparación de polisacáridos no previstos en los... > C08B37/10 (Heparina; Sus derivados)

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Fragmento de la descripción:

Mezclas de polisacáridos derivados de heparina, su preparación y las composiciones farmacéuticas que los contienen.

La presente invención se refiere a mezclas de polisacáridos derivados de heparina, a su procedimiento de preparación y a las composiciones farmacéuticas que las contienen.

La heparina es una mezcla de mucopolisacáridos sulfatados de origen animal, utilizada principalmente por sus propiedades anticoagulantes y antitrombóticas.

La heparina presenta sin embargo inconvenientes que limitan las condiciones de su utilización. En particular, su actividad anticoagulante (actividad anti-IIa) importante puede ocasionar hemorragias.

Se han propuesto las heparinas de bajo peso molecular obtenidas por despolimerización básica de ésteres de heparina (EP40144) ; sin embargo, estos productos tienen todavía una actividad anti-IIa importante.

La patente EP 1 070 503 (Artículo 54 (3) CBE) describe mezclas de polisacáridos que presentan un peso molecular de 2.000 a 4.000 daltons, una actividad anti-Xa comprendida entre 100 y 150 UI/mg y una relación anti-Xa/anti-IIa comprendida entre 15 y 50.

Este documento divulga específicamente:

- una heparina de peso molecular medio de 2.777 daltons que presenta una actividad anti-Xa de 100 UI/mg y una actividad anti-IIa de 4 UI/mg,

- una heparina de peso molecular medio de 2.161 daltons que presenta una actividad anti-Xa de 100 UI/mg y una actividad anti-IIa de 2 UI/mg.

La invención se refiere a mezclas de polisacáridos derivados de heparina que poseen una actividad más selectiva frente al factor X activado (factor Xa) y el factor II activado (factor IIa) que la heparina.

La presente invención tiene más particularmente por objeto las mezclas de polisacáridos sulfatados que poseen la estructura general de los polisacáridos que constituyen la heparina y que presentan las características siguientes:

- tienen un peso molecular medio de 1.500 a 3.000 daltons, una actividad anti-Xa de 100 a 150 UI/mg, una actividad anti-IIa de 0 a 10 UI/mg y una relación actividad anti-Xa/actividad anti-IIa superior a 10,

    con la excepción:

circde un polisacárido que presenta un peso molecular de 2.777 daltons, una actividad anti-Xa de 100 UI/mg y una actividad anti-IIa de 4 UI/mg,

circde un polisacárido que presenta un peso molecular de 2.161 daltons, una actividad anti-Xa de 100 UI/mg y una actividad anti-IIa de 2 UI/mg,

- los polisacáridos que constituyen las mezclas contienen 2 a 26 restos sacarídicos y tienen un resto de ácido glucurónico-4, 5 insaturado 2-O-sulfato en uno de sus extremos,

en forma de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo.

Como la sal de metal alcalino o alcalinotérreo, se prefieren las sales de sodio, potasio, calcio y magnesio.

El peso molecular medio se determina por cromatografía líquida de alta presión utilizando dos columnas en serie por ejemplo las comercializadas con el nombre de TSK G3000 XL y TSK G2000 XL. La detección se realiza por refractometría. El eluyente utilizado es nitrato de litio y el caudal es 0, 6 ml/min. El sistema se calibra con estándares preparados por fraccionamiento de la enoxaparina (AVENTIS) por cromatografía en gel de agarosa-poliacrilamida (IBF) . Esta preparación se realiza según la técnica descrita por Barrowcliffe et al., Thromb. Res., 12, 27-36 (1977-78) o D.A. Lane et al., Thromb. Res., 12, 257-271 (1977-78) . Los resultados se calculan mediante el programa informático GPC6 (Perkin Elmer) .

La actividad anti-Xa se mide por el método amidolítico sobre un sustrato cromogénico descrito por Teien et al., Thromb. Res., 10, 399-410 (1977) , con como patrón el primer patrón internacional de las heparinas de bajo peso molecular.

La actividad anti-IIa se mide por la técnica descrita por Anderson L.O. et al., Thromb. Res., 15, 531-541 (1979) , con como patrón el primer patrón internacional de las heparinas de bajo peso molecular.

Preferentemente, las mezclas tales como las descritas más arriba presentan una actividad anti Xa comprendida entre 125 y 150 UI/mg.

Muy particularmente, las mezclas tales como las descritas más arriba presentan una actividad anti Xa comprendida entre 140 y 150 UI/mg y tienen un peso molecular medio comprendido entre 2.000 y 3.000 dalton.

Preferentemente, las mezclas según la invención tienen una actividad anti-IIa de 0 a 5 UI/mg.

Aún más preferentemente, las mezclas presentan una relación actividad anti-Xa/actividad anti-IIa superior a 25.

Las mezclas de oligosacáridos según la invención pueden prepararse por despolimerización de una sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina en medio orgánico, mediante una base orgánica fuerte de pka superior a 20 elegida entre 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1, 3-dimetil-perhidro-1, 3, 2-diazafosforina, las bases de la familia de las guanidinas y los fosfacenos, o de imidazolato de sodio, transformación de la sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina despolimerizada en sal de sodio, saponificación del éster y opcionalmente purificación.

La sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina es preferentemente la sal de bencetonio, de cetilpiridinio o de cetiltrimetilamonio.

La despolimerización se efectúa generalmente en un disolvente orgánico inerte tal como un disolvente clorado (diclorometano por ejemplo) , tetrahidrofurano, anisol, a una temperatura de -20ºC a 40ºC.

Las bases de la familia de las guanidinas son preferentemente las de fórmula:


en la que R1 es hidrógeno o alquilo, R2, R3, R4 y R5 idénticos o diferentes representan cada uno un radical alquilo.

Más particularmente, R1 es hidrógeno y R2, R3, R4 y R5 son radicales metilo.

Las bases orgánicas fuertes emparentadas con la familia de los fosfacenos se definen por ejemplo según R. Schwesinger et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 26, 1167-1169 (1987) , R. Schwesinger et al., Angew. Chem. 105, 1420 (1993) .

Entre las bases de la familia de los fosfacenos se utilizan, preferentemente, las de fórmula:


en la que los radicales R1 a R7 son idénticos o diferentes y representan radicales alquilo.

En las fórmulas anteriores, los radicales alquilo contienen 1 a 6 átomos de carbono en cadena recta o ramificada.

Ventajosamente, la relación en mol base orgánica fuerte de pka superior a 20 o imidazolato de sodio/sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina está comprendida entre 0, 2 y 5 y, preferentemente, entre 1 y 4.

Más particularmente, la tasa de esterificación de la sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina está comprendida entre 50 y 100% y, preferentemente, entre 70 y 90%. Esta tasa de esterificación corresponde al porcentaje molar de esterificación de los ácidos urónicos de la heparina.

La transformación de la sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina despolimerizada en sal de sodio se efectúa, generalmente, por tratamiento del medio de reacción con una disolución alcohólica de acetato de sodio y, preferentemente, con una disolución al 10% de acetato de sodio en metanol... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Mezclas de polisacáridos sulfatados que poseen la estructura general de los polisacáridos que constituyen la heparina y que presentan las características siguientes:

- tienen un peso molecular medio de 1.500 a 3.000 daltons, una actividad anti-Xa de 100 a 150 UI/mg, una actividad anti-IIa de 0 a 10 UI/mg y una relación actividad anti-Xa/actividad anti-IIa superior a 10,

    con la excepción:

circde un polisacárido que presenta un peso molecular de 2.777 daltons, una actividad anti-Xa de 100 UI/mg y una actividad anti-IIa de 4 UI/mg,

circde un polisacárido que presenta un peso molecular de 2.161 daltons, una actividad anti-Xa de 100 UI/mg y una actividad anti-IIa de 2 UI/mg,

- los polisacáridos que constituyen las mezclas contienen 2 a 26 restos sacarídicos y tienen un resto de ácido glucurónico-4, 5 insaturado 2-O-sulfato en uno de sus extremos,

en forma de una sal de metal alcalino o alcalinotérreo.

2. Mezclas según la reivindicación 1 caracterizadas porque la actividad anti Xa está comprendida entre 125 y 150 UI/mg.

3. Mezclas según la reivindicación 1 ó 2 caracterizadas porque la actividad anti Xa está comprendida entre 140 y 150 UI/mg y el peso molecular medio está comprendido entre 2.000 y 3.000 dalton.

4. Mezclas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3 en forma de sal de sodio, de potasio, de calcio o de magnesio.

5. Mezclas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 que tienen una actividad anti-IIa de 0 a 5 UI/mg.

6. Mezclas según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5 que presentan una relación actividad anti-Xa/actividad anti-IIa superior a 25.

7. Procedimiento de preparación de las mezclas de la reivindicación 1, caracterizado porque:

- se despolimeriza una sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina en medio orgánico, mediante:

circuna base orgánica fuerte de pka superior a 20 elegida entre 2-terc-butilimino-2-dietilamino-1, 3-dimetilperhidro-1, 3, 2-diazafosforina, las bases de la familia de la guanidina y los fosfacenos,

circo imidazolato de sodio,

- se transforma la sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina despolimerizada en sal de sodio,

- se saponifica el éster y opcionalmente se purifica el producto.

8. Procedimiento según la reivindicación 7 para el que la sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina es la sal de bencetonio, de cetilpiridinio o de cetiltrimetilamonio.

9. Procedimiento según la reivindicación 7 para el que las bases de la familia de las guanidinas son las de fórmula:


en la que R1 es hidrógeno o alquilo, R2, R3, R4 y R5 idénticos o diferentes representan cada uno un radical alquilo, teniendo los radicales alquilo 1 a 6 átomos de carbono en cadena recta o ramificada.

10. Procedimiento según la reivindicación 9 para el que R1 es hidrógeno y R2, R3, R4 y R5 son radicales metilo.

11. Procedimiento según la reivindicación 7 para el que las bases de la familia de los fosfacenos son las de fórmula:


en la que los radicales R1 a R7 son idénticos o diferentes y representan los radicales alquilo que contienen 1 a 6 átomos de carbono, en cadena recta o ramificada.

12. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 11 para el que la relación en mol base orgánica fuerte de pka superior a 20 o imidazolato de sodio/sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina está comprendida entre 0, 2 y 5.

13. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 12 para el que la sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina tiene una tasa de esterificación comprendida entre 50 y 100%.

14. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 13 para el que la transformación de la sal de amonio cuaternario del éster bencílico de la heparina despolimerizada en sal de sodio se efectúa por tratamiento del medio de reacción con una disolución alcohólica de acetato de sodio.

15. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 14 para el que la saponificación se efectúa mediante un hidróxido de metal alcalino.

16. Procedimiento según una de las reivindicaciones 7 a 15 para el que la purificación se efectúa mediante peróxido de hidrógeno.

17. Mezclas tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como medicamentos.

18. Mezclas tales como se han definido en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 como medicamentos antitrombóticos.

19. Composiciones farmacéuticas que comprenden como principio activo una mezcla según una de las reivindicaciones 1 a 6.