Derivados de isoxazolo-piridina.

Un compuesto de la fórmula I**Fórmula**

en la que

X es O o NH;

R1 es fenilo, piridinilo, o pirimidinilo, cada uno está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 halógenos, R2 es H o CH3 o CF3;

R3, R4, R5 y R6 con independencia entre sí son:

H,

alquilo C1-7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, ciano, o hidroxi,

alcoxi C1-7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno,

CN,

halógeno,

NO2,

S-alquilo C1-7, S

(O)-alquilo C1-7,

benciloxi, opcionalmente sustituido por uno o más E,

-C(O)-Ra, en el que Ra es hidroxi, alcoxi C1-7, alquilo C1-7, fenoxi o fenilo, heterociclilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más A, -C(O)-NRbRc, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son:

H,

alquilo C1-7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, metilo, -(CH2)t-hidroxi o ciano,

-(CH2)t-cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por uno o más B y t es el número 0, 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,

-(CH2)u-O-alquilo C1-7, en el que u es el número 2, 3, 4, 5 ó 6,

-CHRi-C(O)ORii, en el que Ri es H, bencilo o alquilo C1-4, y Rii es H o alquilo C1-7, -S(O)2-alquilo C1-7 o

-S(O)2-cicloalquilo C3-7,

-(CH2CH2O)vRiii, en el que v es un número de 1 a 3, y Riii es H o alquilo C1-7, -(CH2)w-heteroarilo o - (CH2)w-arilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más E y en el que w es el número 0, 1, 2, 3 ó 4,

-(CH2)x-heterociclilo, en el que x es el número 0, 1, 2, 3 ó 4, y en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más:

oxo,

alquilo C1-7,

cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por uno o más B,

CN,

bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más E,

-(CH2)y-C(O)Riv, en el que y es el número 0, 1, 2, 3 ó 4, y Riv es hidroxi, alquilo C1-7 o alcoxi C1-7,

-(CH2)z-C(O)NRvRvi en el que z es el número 0, 1, 2, 3 ó 4, y Rv y Rvi son con independencia:

hidrógeno,

alquilo C1-7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, OH o CN,

cicloalquilo C3-7 , opcionalmente sustituido por uno o más B,

heterociclilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más A, o

Rv y Rvi junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6

eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más A, o

Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos forman un resto heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más A, o

Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo espirocíclico de 7 a 12 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más A;

con la condición de que Rb y Rc no sean simultáneamente H,

A es hidroxi, oxo, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, halógeno o CN;

B es halógeno, hidroxi, CN, alquilo C1-4, benciloxi o haloalquilo C1-4;

E es halógeno, CN, NO2, hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1-7, haloalquilo C1-7, hidroxialquilo C1-7, ciano-alquilo C1-7, haloalcoxi C1-7 o cicloalquilo C3-7;

en donde el termino "heteroarilo" se refiere a un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros aromático monovalente que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S; y en donde el término "heterociclilo" se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 9 a 10 miembros, monovalente, saturado o parcialmente saturado, en donde uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono han sido sustituidos por N, O o S, y con el punto de unión sobre el anillo saturado o parcialmente insaturado de dicho distema de anillo;

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2008/066225.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Nacionalidad solicitante: Suiza.

Dirección: GRENZACHERSTRASSE, 124 4070 BASEL SUIZA.

Inventor/es: JAKOB-ROETNE, ROLAND, BUETTELMANN, BERND, KNUST,HENNER, THOMAS,ANDREW, LUCAS,Matthew C.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4439 (conteniendo un ciclo de cinco eslabones con el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. omeprazol (nicotina A61K 31/465))
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/14 (que contiene tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos del... > A61P25/28 (de los problemas neurodegenerativos del sistema nervioso central, p. ej. noótropos, activadores del conocimiento, medicamentos para el tratamiento del Alzheimer o de otras formas de demencia)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/10 (Sistemas espiro-condensados)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D491/08 (Sistemas puenteados)

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Fragmento de la descripción:

Derivados de isoxazolo-piridina

La presente invención se refiere a isoxazol-piridina derivados que presentan una gran afinidad y selectividad para los sitios de fijación del receptor GABA A a5, a su obtención, a composiciones farmacéuticas que los contienen y a su utilización como medicamentos. Los compuestos activos de la presente invención son útiles como mejoradores cognitivos o para el tratamiento de trastornos cognitivos, por ejemplo la enfermedad de Alzhelmer.

En particular, la presente invención se refiere a derivados de isoxazol-piridina de la fórmula I

en la que X, de R1 a R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1.

Los receptores del principal neurotransmisor inhibidor, el ácido gamma-aminobutlrico (GABA), se dividen en dos grupos principales: (1) los receptores GABA A, que son miembros de la superfamllla de receptores de canales iónicos controlados por ligandos (ligand-gated) y (2) los receptores GABA B, que son miembros de la familia de receptores fijados sobre la proteína G. El complejo de receptor GABA A, que es un polímero proteico heteropentamérico fijado sobre membrana, se compone principalmente de las subunldades a, B y y.

Hasta el momento presente se han clonado y secuenciado un total de 21 subunidades de receptores GABA A. Se necesitan tres tipos de subunidades (a, B y y) para construir los receptores GABA A recombinantes, que imitan en alto grado las funciones bioquímicas, electrofísicas y farmacológicas de los receptores GABA A nativos, obtenidos de células cerebrales de mamíferos. Existen indicios muy fundados de que el sitio de fijación de la benzodlazeplna está situado entre las subunidades a y y. Entre los receptores GABA A recombinantes, el a1B2y2 ¡mita muchos efectos de los subtipos clásicos de tipo I BzR, mientras que los canales iónicos a2B2y2, a3B2y2 y a5B2y2 se denominan tipo II BzR.

McNamara y Skelton han publicado en Psychobiology 21_, 11-18 que el agonista inverso B-CCM de receptor de benzodiazepina mejora el aprendizaje espacial en el laberinto de agua de Morris. Sin embargo, el B-CCM y otros agonistas inversos de receptores de benzodiazepina convencionales son proconvulsivos o convulsivos, lo cual impide su utilización como agentes mejoradores de conocimiento en los humanos. Además, estos compuestos no son selectivos de las subunidades de receptores GABA A, mientras que un agonista inverso parcial o totalmente de un receptor GABA A a5, que esté relativamente faltado de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3, podrá utilizarse para fabricar un medicamento que sea útil para mejorar la cognición y presente una actividad proconvulsiva reducida o nula. Es posible además utilizar los agonistas inversos de GABA A a5 que no estén libres de actividad en los sitios de fijación de los receptores GABA A a1 y/o a2 y/o a3 pero que sean funcionalmente selectivos de las subunidades que contienen el a5. Con todo, son preferidos los agonistas inversos que son selectivos de las subunidades GABAAa5 y además están relativamente exentos de actividad para los sitios de fijación de los receptores GABA A a1, a2 y a3.

Son objetos de la presente invención los compuestos de la fórmula I y sus sales farmacéuticamente aceptables, la obtención de los compuestos recién mencionados, los medicamentos que los contienen y su fabricación así como el uso de los compuestos recién mencionados para el control o la prevención de enfermedades, en especial de enfermedades y trastornos del tipo mencionado anteriormente y para la fabricación de los medicamentos correspondientes.

La indicación más preferida con arreglo a la presente invención es la enfermedad de Alzheimer.

Las definiciones siguientes de los términos generales empleados en la presente descripción se aplican a los términos en cuestión con independencia de si aparecen solos o en combinación.

Tal como se utiliza aquí, el término alquilo indica un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada que contiene 1-7 átomos de carbono, por ejemplo, el metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, iso-butilo, sec-butilo, t-butilo y similares. Son preferidos los grupos alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono.

El término haloalquilo C1.7 o alquilo C1-7 opcionalmente sustituido por halógeno indica un grupo alquilo C1-7 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo está sustituido por un átomo de halógeno, con preferencia por flúor o cloro, con preferencia especial por flúor. Los ejemplos de haloalquilo

Ci-7 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, isobutilo, sec-butllo, tert-butllo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o más átomo(s) de Cl, F, Br o I, en particular uno, dos o tres átomos de flúor o cloro, así como aquellos grupos que se mencionan específicamente en los ejemplos que siguen. Entre los grupos haloalquilo Ci_7 preferidos están el difluor- o trifluor-metilo o -etilo.

El término hidroxi-alquilo C1.7 o alquilo C1.7 opcionalmente sustituido por hidroxi indica un grupo alquilo C1-7 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo hidroxi. Los ejemplos de hidroxi-alquilo C1.7 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o más grupo(s) hidroxi, en particular por uno, dos o tres grupos hidroxi, con preferencia por un grupo hidroxi, así como aquellos grupos que se mencionan en los ejemplos que siguen.

El término ciano-alquilo C1.7 o alquilo C1.7 opcionalmente sustituido por ciano indica un grupo alquilo C1.7 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alquilo se ha reemplazado por un grupo ciano. Los ejemplos de hidroxi-alquilo C1.7 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, isobutilo, sec-butilo, tert-butilo, pentilo o n-hexilo sustituidos por uno o más grupo(s) ciano, con preferencia por uno, dos o tres y con mayor preferencia por un grupo ciano, así como los grupos que se ilustran específicamente en los ejemplos que siguen.

El término alcoxi indica un grupo -O-R, en el que R es alquilo ya definido antes.

El término arilo indica un sistema de anillo carbocíclico aromático monovalente, con preferencia el fenilo o naftilo y con mayor preferencia el fenilo. El arilo está opcionalmente sustituido del modo que aquí se describe. Si no se indican más cosas, el fenilo puede estar opcionalmente sustituido por uno o más, en particular por 1, 2 ó 3, y con mayor preferencia por 1 ó 2 sustituyentes elegidos entre halógeno, CN, NO2, hidroxi, alquilo C1.7, alcoxi C1.7, haloalquilo C1.7, hidroxialquilo C1.7, ciano-alquilo C1.7, haloalcoxi C1.7 o cicloalquilo C3-7-

El término aromático significa aromático en el sentido de la regla de Hückel. Una molécula cíclica cumple la regla de Hückel cuando el número de sus electrones tt es igual a 4n + 2, siendo n el número cero o cualquier número entero positivo.

El término halo o halógeno indica cloro, yodo, flúor o bromo.

El término haloalcoxi C1-7 Indica un grupo alcoxi C1.7 ya definido antes, en el que por lo menos uno de los átomos de hidrógeno del grupo alcoxi se ha reemplazado por un átomo de halógeno, con preferencia flúor o cloro, con preferencia especial flúor. Los ejemplos de haloalcoxi C1.7 incluyen, pero no se limitan a: metilo, etilo, propilo, ¡sopropilo, isobutilo, sec-butllo, tert-butllo, pentilo o n-hexilo sustituido por uno o más átomo(s) de Cl, F, Br o I, en particular uno dos o tres átomos de flúor o cloro, así como los grupos ilustrados específicamente en los ejemplos que siguen. Entre los grupos haloalcoxi C1.7 preferidos... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de la fórmula I

en la que

X es O o NH;

R1 es fenilo, piridinilo, o pmmidinilo, cada uno está opcionalmente sustituido por 1, 2 ó 3 halógenos,

R2 es H o CH3 o CF3;

R3, R4, R5 y R6 con Independencia entre sí son:

H,

alquilo C1.7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, ciano, o hidroxi, alcoxi C1.7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno,

CN,

halógeno,

N2,

S-alquilo C1.7, S()-alqullo C1-7,

benclloxi, opclonalmente sustituido por uno o más E,

-C()-Ra, en el que Ra es hidroxi, alcoxi C1.7, alquilo C1.7, fenoxi o fenilo, heterociclilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más A,

-C(O)-NRbR, en el que Rb y Rc con independencia entre si son:

H,

alquilo C1.7, opclonalmente sustituido por uno o más halógeno, metilo, -(CH2)t-hidrox¡ o ciano, -(Chhjt-cicloalquilo C3.7, opcionalmente sustituido por uno o más B y t es el número , 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, -(CH2)u--alquilo C1.7, en el que u es el número 2, 3, 4, 5 ó 6,

-CHR'-C()OR", en el que R' es H, bencilo o alquilo C1.4, y R" es H o alquilo C1.7, -S()2-alquilo C1.7 o -S()2-clcloalquilo C3.7,

-(CH2CH2)vR'", en el que v es un número de 1 a 3, y R'" es H o alquilo C1.7, -(CH2)w-heteroarilo o - (Ch^Vanlo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más E y en el que w es el número , 1, 2, 3 ó 4,

-(CH2)x-heterociclilo, en el que x es el número , 1, 2, 3 ó 4, y en el que el heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más: oxo,

alquilo C1.7,

cicloalquilo C3-7, opcionalmente sustituido por uno o más B,

CN,

bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más E,

-(CH2)y-C()Rlv, en el que y es el número , 1, 2, 3 ó 4, y RIV es hidroxi, alquilo C-i_7 o alcoxi Ci_7, -(CH2)z-C()NRvRvi en el que z es el número , 1, 2, 3 ó 4, y Rv y RVI son con independencia: hidrógeno,

alquilo C1-7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, OH o CN, cicloalquilo C3-7, opclonalmente sustituido por uno o más B, heterociclilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más A, o Rv y RVI junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterocicloalquilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más A, o Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos forman un resto heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más A, o

Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo espirociclico de 7 a 12 eslabones, opclonalmente sustituido por uno o más A; con la condición de que Rb y Rc no sean simultáneamente H,

A es hidroxi, oxo, alquilo C1.7, alcoxi C1.7, haloalqullo C1-7, hidroxialquilo C1.7, halógeno o CN;

B es halógeno, hidroxi, CN, alquilo C1.4, benciloxl o haloalquilo C1.4;

E es halógeno, CN, N2, hidroxi, alquilo Ci_7, alcoxi Ci_7, haloalquilo C1.7, hidroxialquilo C1.7, ciano-alquilo C1.7, halo- alcoxl C1.7 o cicloalquilo C3.7;

en donde el termino heteroarilo se refiere a un anillo monocíclico de 5 o 6 miembros aromático monovalente que contiene uno, dos o tres heteroátomos de anillo elegidos entre N, O o S; y en donde el término heterociclilo se refiere a un sistema de anillo monocíclico de 3 a 7 miembros o bicíclico de 9 a 1 miembros, monovalente, saturado

o parcialmente saturado, en donde uno, dos, tres o cuatro átomos de carbono han sido sustituidos por N, O o S, y con el punto de unión sobre el anillo saturado o parcialmente insaturado de dicho distema de anillo; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. El compuesto según la reivindicación 1, en el que R3 y R6 son H, halógeno, CN o alquilo C1-7.

3. El compuesto según la reivindicación 1 ó 2, en el que R4 * es:

H,

alquilo C1.7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, ciano o hidroxi, alcoxi C1.7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno,

CN,

halógeno,

N2,

S-alquilo C1.7, S()-alquilo C1-7,

benciloxi, opcionalmente sustituido por uno o más E,

-C()-Ra, en el que Ra es hidroxi, alcoxi C1.7, alquilo C1-7, fenoxi o fenilo, heterociclilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más A,

-C()-NRbRc, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son:

H,

alquilo C1.7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, metilo, -(CH2)t-hidroxi o ciano, -(CH2)t-cicloalquilo C3.7, opcionalmente sustituido por uno o más B, y t es el número , 1, 2, 3, 4, 5 ó 6,

-(CH2)u--alqui!o C1.7, en el que u es el número 2, 3, 4, 5 ó 6,

-CHR'-C()R", en el que R' es H, bencilo o alquilo C1.4, y R" es H o alquilo C1.7, -S()2-alquilo C1.7 -S()2- cicloalquilo C3-7;

-(CH2CH2)vR'", en el que v es un número de 1 a 3 y R'" es H o alquilo C1.7,

-(CH2)w-heteroarilo o -(CH2)wrarilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más E, y en el que w es el número , 1, 2, 3 ó 4,

-(CH2)x-heterociclilo, en el que x es el número , 1, 2, 3 ó 4, y en el que heterociclilo está opcionalmente sustituido por uno o más: oxo,

alquilo C1-7,

cicloalquilo C C3-7, opcionalmente sustituido por uno o más B,

CN,

bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más E,

-(CH2)y-C()Rlv, en el que y es el número , 1, 2, 3 ó 4 y R'v es hidroxi, alquilo C-i_7 o alcoxi Ci_7, -(CH2)z-C()NRvRvi en el que z es el número , 1, 2, 3 ó 4, y Rv y RVI son con independencia: hidrógeno,

alquilo C1.7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, OH o CN, cicloalquilo C3-7 opcionalmente sustituido por uno o más B,

heterociclilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más A, o Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos forman un resto heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más A, o

Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo espirocíclico de 7 a 12 eslabones,

opcionalmente sustituido por uno o más A;

con la condición de que Rb y Rc no sean simultáneamente H,

A es hidroxi, oxo, alquilo C1-7, alcoxi C1.7, haloalquilo C1.7, hidroxialquilo C1.7, halógeno o CN;

B es halógeno, hidroxi, CN, alquilo Ci_4, benciloxi o haloalquilo C1.4;

E es halógeno, CN, N2, hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1.7, haloalquilo C1.7, hidroxialquilo C1.7, ciano-alquilo C1.7, halo- alcoxi C1.7 o cicloalquilo C3-7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

4. El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R4 es:

-C()-NRbRc, en el que Rb y Rc con independencia entre sí son:

H,

alquilo C1.7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, metilo, -(CH2)t-hidroxi, o ciano,

-(CH2)t-cicloalquilo C3.7, opcionalmente sustituido por uno o más B y t es el número , 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, -(CH2)u--alquilo C1.7, en el que u es el número 2, 3, 4, 5 ó 6,

-CHR'-C()R", en el que R' es H, bencilo o alquilo Ci_4, y R" es H o alquilo C1.7,

-S()2-alquilo C1.7 o -S()2-cicloalquilo C3.7,

-(CH2CH2)vR"', en el que v es un número de 1 a 3 y R"' es H o alquilo C1.7,

-(CH2)wrheteroarilo o -(CH2)w-arilo, cada uno de ellos está opcionalmente sustituido por uno o más E, y en el que w es el número , 1, 2, 3 ó 4,

-(CH2)x-heteroc¡cl¡lo, en el que x es el número , 1, 2, 3 ó 4, y en el que heterociclllo está opclonalmente sustituido por uno o más: oxo,

alquilo C-i-7,

clcloalqullo C3.7, opclonalmente sustituido por uno o más B,

CN,

bencilo, opcionalmente sustituido por uno o más E,

-(CH2)y-C()Rlv, en el que y es el número , 1, 2, 3 ó 4 y RIV es hidroxi, alquilo C1-7 o alcoxl C1-7, -(CH2)z-C()NRvRvi en el que z es el número , 1, 2, 3 ó 4 y Rv y RVI son con Independencia: hidrógeno,

alquilo Ci_7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, OH o CN, cicloalquilo C3_7,

opclonalmente sustituido por uno o más B,

heterociclilo de 5 ó 6 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más A, o Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos forman un resto heterociclilo o heteroarilo, opcionalmente sustituido por uno o más A, o

Rb y Rc junto con el nitrógeno al que están unidos forman un heterociclo espirocíclico de 7 a 12 eslabones,

opcionalmente sustituido por uno o más A;

con la condición de que Rb y Rc no sean simultáneamente H,

A es hidroxi, oxo, alquilo C1-7, alcoxi Ci_7, haloalquilo Ci_7, hidroxialquilo C1.7, halógeno o CN;

B es halógeno, hidroxi, CN, alquilo Ci_4, benciloxi o haloalquilo C-|.4;

E es halógeno, CN, N2, hidroxi, alquilo C1-7, alcoxi C1.7, haloalquilo C1.7, hidroxialquilo C1-7, ciano-alquilo C1.7, halo- alcoxi C1-7, o cicloalquilo C3-7;

o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos.

5. El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R4 es:

H,

alquilo Ci_7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno, ciano, o hidroxi, alcoxi Ci_7, opcionalmente sustituido por uno o más halógeno,

CN,

halógeno,

N2,

5- alquilo C1-7, S()-alquilo C1.7,

benciloxi, opcionalmente sustituido por uno o más E,

E es halógeno, CN, N2, hidroxi, alquilo C1.7, alcoxi C1.7, haloalquilo C1.7, hidroxialquilo C1-7, ciano-alquilo C1.7, haloalcoxi Ci_7 o cicloalquilo C3.7; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

6. El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R4 es -C()-Ra, dicho Ra es hidroxi, alcoxi C1-7, alquilo C1.7, fenoxi o fenilo.

7. El compuesto según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que R4 es heterociclilo de 3 a 7 eslabones, opcionalmente sustituido por uno o más A;

A es hidroxi, oxo, alquilo Ci_7, alcoxi C1.7, haloalquilo Ci_7, hidroxialquilo C1.7, halógeno o CN; o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

8. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 7, en el que R5 es:

H,

alquilo C1.7, opclonalmente sustituido por uno o más halógeno, hidroxl o CN,

benciloxi, opclonalmente sustituido por uno o más E,

heterociclilo de 3 a 7 eslabones, opclonalmente sustituido por uno o más A,

-C(O)-NRbR, en el que Rb y Rc con Independencia entre sí son: H,

A es hidroxi, oxo, alquilo 1.7, alcoxi C1.7, haloalquilo Ci_7, hidroxialquilo C1.7, halógeno o CN;

E es halógeno, CN, N2, hidroxi, alquilo C1.7, alcoxi Ci_7, haloalquilo C1.7, hidroxialquilo Ci_7, ciano-alquilo Ci_7, haloalcoxi C1.7 o cicloalquilo C3.7.

9. El compuesto según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 8, dicho compuesto es: 2-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridina,

N-metil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

N-etil-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

N-(2-fluor-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

N-(2,2-difluor-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

6- (5-metil-3-fen¡l-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(2,2,2-trifluor-etil)-nicotinamida, N-(2-hidroxi-etil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, (R,S)-N-(2-hidroxi-propil)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida, N-(3-metox¡-prop¡l)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-n¡cotinamida, N-c¡cloprop¡lmet¡l-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-n¡cot¡namida,

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6-{[3-(4-fluor-fen¡l)-5-met¡l-¡soxazol-4-¡lmet¡l]-amino}-N-¡soprop¡l-nicotinam¡da,

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{6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-tiomorfolin-4-il-metanona,

6-[3-(5-cloro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida,

6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinato de metilo,

N-isopropil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

N-ciclopropil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

N-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

[6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-morfolin-4-il-metanona,

N-etil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

N-metil-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

[6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-tiomorfolin-4-il-metanona,

N-(2-hidroxi-etil)-6-(5-metil-3-pirimidin-4-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

N-isopropil-6-(3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

6-(3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((R)-2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((S)-2-hidroxi-1-metil-etil)-nicotinamida,

N-ciclopropilmetil-6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida,

N-ciclopropil-6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2,2,2-trifluor-etil)-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((1S,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((1R,2R)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida o 6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4- ilmetoxi]-N-((1S,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-1-hidroximetil-etil)-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-metoxi-etil)-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((R)-2-hidroxi-propil)-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(2-hidroxi-etil)-nicotinamida,

6-[3-(4-fluor-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-(1-hidroxi-ciclopropilmetil)-nicotinamida,

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6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-((1S,2S)-2-hidroxi-ciclopentil)-nicotinamida y 6-[3-(4-cloro-fenil)-isoxazol-4-

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N-isopropil-6-(3-piridin-2-il-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

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6-[3-(5-fluor-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-(2-hidroxi-1,1-dimetil-etil)-nicotinamida,

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6-[3-(5-fluor-piridin-2-il)-isoxazol-4-ilmetoxi]-metil-nicotinamida.

1. El compuestro según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es N-isopropil-6-(5-metil-3-fenilisoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable

11. El compuestro según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es (1,1 -dioxo-1 Á6- tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(4-fluoro-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi-piridin-3-il}-metanona o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable

12. El compuestro según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es {6-[3-(4-Cloro-fenil)-5- metilisoxazol-4-ilmetoxi-piridin-3-il}-morfolin-4-il-metanona o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.

13. El compuestro según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es [6-(5-metil-3-piridin-2-il- isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-il]-morfolin-4-il-metanona o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.

14. El compuestro según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es 6-[3-(5-fluoro-piridin-2- il)-5-metilisoxazol-4-ilmetoxi]-isopropil-nicotinamida o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.

15. El compuestro según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es (1,1-dioxo-1A6- tiomorfolin-4-il)-{6-[3-(5-fluoro-piridin-2-il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetox¡-piridin-3-il}-metanona oro una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.

16. El compuestro según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en donde el compuesto es {6-[3-(5-Cloro-piridin-2- il)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-piridin-3-il}-tiomorfolin-4-il-metanona o una sal respectiva farmacéuticamente aceptable.

17. El compuesto elegido entre:

N-(2-acet¡lamino-et¡l)-6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

éster terbutflico del ác¡do(2-{[6-(5-metil-3-fenil-isoxazol-4-ilmetoxi)-piridin-3-carbonil]-amino}-etil)-carbamico,

6-(5-met¡l-3-m-tol¡l-lsoxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida

N-lsoprop¡l-6-(5-met¡l-3-m-tolil-isoxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

6-(5-met¡l-3-p-tolil-¡soxazol-4-ilmetoxi)-N-(tetrahidro-piran-4-il)-nicotinamida

N-lsoprop¡l-6-(5-metll-3-p-tol¡l-¡soxazol-4-ilmetoxi)-nicotinamida,

6-[3-(2-fluoro-4-met¡l-fenil)-5-metil-isoxazol-4-ilmetoxi]-N-isopropil-nicotinamida,

N-(2-acet¡lam¡no-etil)-6-[3-(4-fluoro-fenil)-isoxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida,

N-(2-acet¡lam¡no-et¡l)-6-[3-(4-cloro-fenil)-¡soxazol-4-ilmetoxi]-nicotinamida,

5-(3-met¡l-[1,2,4]oxad¡azol-5-¡l)-2-(5-met¡l-3-fen¡l-¡soxazol-4-ilmetoxi)-piridina, y

2-(5-met¡l-3-fen¡l-¡soxazol-4-¡lmetox¡)-5-(5-met¡l-4H-[1,2,4]triazol-3-il)-piridina.

18. Un proceso para obtener el compuesto de la fórmula I

en la que X es O y de R1 a R6 tienen los significados definidos en la reivindicación 1, que consta de los pasos de:

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XIV

con un compuesto de la fórmula XV

en presencia de una base, en un disolvente, o, como alternativa:

b) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula XIV con un compuesto de la fórmula XVI

19. Un proceso para obtener el compuesto de la fórmula le

le

en la que R4 es -C()H, o -C()Me, o en la que R4 es -C()NRbRc ya definido en la reivindicación 1, que consta de los pasos de

a) hacer reaccionar un compuesto de la fórmula XIX

con 6-cloronicotlnato de metilo, en presencia de una base, en un disolvente adecuado, para obtener un compuesto de la fórmula l-c;

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b) opcionalmente efectuar después la hidrólisis del áster, para obtener un compuesto de la fórmula l-c

c) después efectuar opcionalmente la reacción de amidación del compuesto de la fórmula l-c con una amina de la 2 fórmula RbRcNH en un disolvente, para obtener un compuesto de la fórmula le, en la que R4 es -C()NRbRc ya definido en la reivindicación 1, o, como alternativa,

d) hacer reaccionar el compuesto de la fórmula l-c con MesAI, con un amina de la fórmula RbRcNH, en un disolvente, para obtener un compuesto de la fórmula le, en la que R4 es -C(O)NRbR ya definido en la reivindicación 1.

2. Un medicamento que contiene por lo menos un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivin- 5 dicaciones de 1 a 17.

21. El uso de un compuesto de la fórmula I según una cualquiera de las reivindicaciones de 1 a 17 para la fabricación de un medicamento útil como mejorador cognitivo o para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de trastornos cognitivos.

22. El uso de un compuesto de la fórmula I según la reivindicación 21 para la fabricación de un medicamento destinado al tratamiento de la enfermedad de Alzheimer.