Inhibidores macrocíclicos de la serina proteasa de la hepatitis C.

Un compuesto:

(2R,6S,13aS,14aR,16aS,Z)-N-(Ciclopropilsulfonil)-5,16-dioxo-2-(fenantridin-6-iloxi)-6-

(pirazino-2-carboxamido)-1,2,3, 5,6,7,8,9,10,11,13a,14,14a,15,16,16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1,2-a][1,4]diazaciclopentadecino-14a-carbox amida, o una de sus sales farmaceuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E12160849.

Solicitante: ENANTA PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 500 Arsenal Street Watertown, MA 02472 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: OR, YAT SUN, SUN, YING, GRIEME, TIM, KEMPF, DALE J., GAI,YONGHUA, CHEN,HUI-JU, GRAMPOVNIK,DAVID,J, SHANLEY,JASON P, MCDANIEL,Keith,F, SHEIKH,Ahmad, MEI,JIANZHANG, KU,YIYIN, LIU,DONG, WAGAW,SABLE H, ENGSTROM,KEN.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen átomos... > C07D487/04 (Sistemas condensados en orto)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > A61K38/00 (Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00))
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen péptidos... > A61K38/12 (Péptidos cíclicos)

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Fragmento de la descripción:

Inhibidores macrocïclicos de la serina proteasa de la hepatitis C

Campo tïcnico La presente invenciïn se relaciona con nuevos macrociclos que tienen actividad contra el virus de la hepatitis C (VHC) y que son ïtiles en el tratamiento de las infecciones por el VHC. Mïs particularmente, La presente invenciïn se refiere a algunos compuestos macrocïclicos para uso en el tratamiento de una infecciïn por el VHC en un sujeto.

Antecedentes de la invenciïn El VHC es la causa principal de hepatitis no A, no B, y constituye un problema de salud pïblica cada vez mïs grave tanto en el mundo desarrollado como en el mundo en vïas de desarrollo. Se calcula que el virus infecta a mïs de 200 millones de personas en todo el mundo, superando al nïmero de individuos infectados con el virus de la inmunodeficiencia humana (VIH) casi en un mïltiplo de cinco. Los pacientes infectados con el VHC, debido al alto porcentaje de individuos afectados por infecciones crïnicas, presentan un elevado riesgo de desarrollar cirrosis hepïtica, posterior carcinoma hepatocelular y enfermedad hepïtica terminal. El VHC es la causa mïs prevalente de cïncer hepatocelular y de que los pacientes requieran trasplantes de hïgado en el mundo occidental.

Existen considerables barreras para el desarrollo de agentes terapïuticos anti-VHC, que incluyen, aunque sin limitaciïn, la persistencia del virus, la diversidad genïtica del virus durante la replicaciïn en el huïsped, el alto ïndice de incidencia de desarrollo de mutantes resistentes a fïrmacos por parte del virus y la falta de sistemas de cultivos infecciosos reproducibles y de modelos en pequeïos animales para la replicaciïn y la patogïnesis del VHC. En una mayorïa de los casos, dado el curso leve de la infecciïn y la compleja biologïa del hïgado, se ha de dar una cuidadosa consideraciïn a los fïrmacos antivïricos, que es probable que tengan efectos colaterales significativos.

El documento WO 2004/093798 describe compuestos macrocïclicos que tienen un grupo quinoxalinilo como un sustituyente del nïcleo macrocïclico. Estos compuestos inhiben la actividad serina proteasa, especialmente la actividad de la proteasa NS3-NS4A del virus de la hepatitis C (VHC) .

Sumario de la invenciïn La presente invenciïn se refiere a un compuesto: (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (Ciclopropilsulfonil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -6- (pirazina-2-carboxamido) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carbox amida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

La presente invenciïn tambiïn se refiere a un compuesto: N- ( (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16 a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecin-6-il) -5-metilisoxazol-3-carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

La presente invenciïn tambiïn se refiere a un compuesto: (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (Ciclopropilsulfonil) -6- (5-metil-pirazina-2-carboxamido) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi ) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a -carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

La presente invenciïn tambiïn se refiere a un compuesto: N- ( (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a- (ciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 1 1, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecin-6-il) tiazol-5-carboxamida,

o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

La presente invenciïn tambiïn se refiere a un compuesto: (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (Ciclopropilsulfonil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -6- (piridazina-4-carboxamido) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carb oxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

La presente invenciïn tambiïn se refiere a un compuesto: (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (Ciclopropilsulfonil) -6- (1, 5-dimetil-1H-pirazol-3-carboxamido) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecin o-14a-carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

La presente invenciïn tambiïn se refiere a un compuesto: (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (Ciclopropilsulfonil) -6- (5-metil-H-pirazol-3-carboxamido) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-ilo xi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14 a-carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

Descripciïn detallada de la invenciïn La presente invenciïn se relaciona con nuevos compuestos macrocïclicos para uso en el tratamiento de una infecciïn por hepatitis C en un sujeto que necesite dicha terapia con dichos compuestos macrocïclicos. Los compuestos de la presente invenciïn interfieren con el ciclo vital del virus de la hepatitis C y son ïtiles como agentes antivïricos. La presente divulgaciïn se refiere a composiciones farmacïuticas que contienen los compuestos descritos en el presente documento, o sales, ïsteres o profïrmacos farmacïuticamente aceptables de los mismos, junto con un vehïculo o excipiente farmacïuticamente aceptable.

En un aspecto, la divulgaciïn proporciona un compuesto de fïrmula I o fïrmula I’:

o una sal, ïster o profïrmaco farmacïuticamente aceptable de los mismos, donde:

J estï ausente, alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, -C (O) -, -O-C (O) -, -N (R3) -C (O) -, -C (S) -, -C (=NR4) -, -S (O) -, -S (O2) -o -N (R3) -;

A es alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido, o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N; arilo opcionalmente sustituido, arilalquilo opcionalmente sustituido, alcoxi opcionalmente sustituido, heteroarilo opcionalmente sustituido, hetecïclico opcionalmente sustituido, o carbocïclico opcionalmente sustituido; cada R1 se ha seleccionado independientemente de

(i) halïgeno, hidroxi, amino, -CN, -CF3, -N3, -NO2, -OR4, -SR4, -SOR4, -SO2R4, -N (R3) S (O2) -R4, -N (R3) S (O2) NR3R4, -NR3R4, -C (O) OR4, -C (O) R4, -C (O) NR3R4, o -N (R3) C (O) R4;

(ii) arilo opcionalmente sustituido;

(iii) heteroarilo opcionalmente sustituido; 35 (iv) heterocïclico opcionalmente sustituido;

(v) carbocïclico opcionalmente sustituido; o

(vi) alquilo opcionalmente sustituido, alquenilo opcionalmente sustituido; o alquinilo opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N;

G es -E-R5; donde E estï ausente; alquileno opcionalmente sustituido, alquenileno opcionalmente sustituido, alquinileno opcionalmente sustituido, contendiendo cada uno 0, 1, 2, o 3 heteroïtomos seleccionados de O, S, o N; o -O-, -S-, -N (R3) -, -N (R3) S (Op) -, -N (R3) C (O) -, -N (R3) C (O) S (Op) -, -OS (Op) -, -C (O) S (Op) -, o -C (O)... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto: (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (Ciclopropilsulfonil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -6- (pirazino-2-carboxamido) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carbox amida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

2. Un compuesto: N- ( (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a- (Ciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecin-6-il) -5-metilisoxazolo-3-c arboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

3. Un compuesto: (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (Ciclopropilsulfonil) -6- (5-metilpirazino-2-carboxamido) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14acarboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

4. Un compuesto: N- ( (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -14a- (Ciclopropilsulfonilcarbamoil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecin-6-il) tiazol-5-carboxamida , o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

5.Un compuesto: (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (Ciclopropilsulfonil) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-iloxi) -6- (pirazino-2-carboxamido) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-14a-carbox amida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

6. Un compuesto: (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (Ciclopropilsulfonil) -6- (1, 5-dimetil-1H-pirazolo-3-carboxamido) -5, 16-dioxo-2- (fenantridi n-6-iloxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadec ino-14a-carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.

7. Un compuesto: (2R, 6S, 13aS, 14aR, 16aS, Z) -N- (Ciclopropilsulfonil) -6- (5-metil-1H-pirazol-3-carboxamido) -5, 16-dioxo-2- (fenantridin-6-il oxi) -1, 2, 3, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11, 13a, 14, 14a, 15, 16, 16a-hexadecahidrociclopropa[e]pirrolo[1, 2-a][1, 4]diazaciclopentadecino-.

4. carboxamida, o una de sus sales farmacïuticamente aceptables, para uso en el tratamiento de una por el VHC en un sujeto.