Formulación de estradiol-progesterona de liberación lenta.

Una formulación que tiene efectos anticonceptivos y de sustitución hormonal en un mamífero hembra que comprende microesferas de 17-b-estradiol y colesterol,

y microesferas de progesterona, en la que el 17-b-estradiol es del 45 al 65 % amorfo y del 35 al 55 % cristalino, y en la que la formulación tiene una tasa de disolución de estradiol (EDR) del 20 % o menos.

Formulación de estradiol-progesterona de liberación lenta

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional nº de serie 60/477.939 presentada el 13 de junio de 2003, y está dividida de la solicitud EP 04 736 545.7.

La presente invención se refiere a formulaciones que comprenden microesferas de estradiol y colesterol, y microesferas de progesterona que tienen efectos anticonceptivos y de sustitución hormonal. Las formulaciones se combinan para liberación prolongada o retardada y facilitan la administración a intervalos de aproximadamente cuatro semanas o más.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El ciclo ovárico/menstrual es un complejo evento caracterizado por una fase folicular rica en estrógenos y, después de la ovulación, una fase lútea rica en progesterona. Cada fase dura aproximadamente 14 días, produciendo un intervalo intermenstrual de aproximadamente 28 días. El tejido endometrial responde a los cambios en niveles hormonales.

La aparición de la menstruación es el comienzo de un nuevo ciclo menstrual y se cuenta como el día uno. Durante un periodo de aproximadamente cinco a siete días, las capas superficiales del endometrio, que crecieron y se desarrollaron durante el ciclo ovárico/menstrual previo, son mudadas debido a que la muerte del cuerpo lúteo en el ciclo menstrual no fértil está asociada a la pérdida de secreción de progesterona. La maduración folicular ovárica se produce progresivamente, produciendo un aumento en los niveles en circulación de estrógeno, que a su vez conduce a la nueva proliferación endometrial.

El folículo ovárico dominante experimenta ovulación a la mitad del ciclo, generalmente entre los días del ciclo menstrual 12 a 16 y se convierte de una fuente predominantemente de estrógenos en una fuente predominantemente de progesterona (el cuerpo lúteo) . El nivel creciente de progesterona en la sangre convierte el endometrio proliferativo en una fase secretora en la que la proliferación de tejido se ha reducido rápidamente, conduciendo a la formación de glándulas endometriales u órganos. Si el ovocito ovulado se fecunda viablemente y continúa su escisión embrionaria progresiva, el endometrio secretor y el producto de la anticoncepción pueden interaccionar para provocar la implantación, empezando aproximadamente seis a ocho días después de la fecundación.

Si un embarazo en curso va a establecerse por implantación, el embrión se unirá y cavará en el endometrio secretor y empezará a producir gonadotropina coriónica humana (HCG) . La HCG estimula a su vez la función prolongada del cuerpo lúteo, es decir, la función de la progesterona sigue siendo elevada, y no se produce la menstruación en el ciclo menstrual fértil. Entonces se establece el embarazo.

En el ciclo menstrual no fértil, el nivel menguante de progesterona en la sangre hace que el tejido endometrial sea mudado. Esto empieza un ciclo menstrual posterior.

Debido a que la proliferación endometrial sirve para preparar al útero para un embarazo inminente, la manipulación de hormonas para el entorno uterino puede proporcionar anticoncepción. Por ejemplo, se sabe que los estrógenos reducen la inhibición de la hormona estimulante del folículo por retroinhibición. En ciertas circunstancias, los estrógenos también pueden inhibir la secreción de hormona luteinizante, una vez más por autorregulación negativa. Bajo circunstancias normales, el enriquecimiento de estrógeno circulante encontrado antes de la ovulación induce la explosión de hormonas gonadotrópicas que se produce justo antes de y que produce la ovulación. Altas dosis de estrógeno pueden prevenir la anticoncepción probablemente debido a la interferencia con la implantación.

Las progestinas también pueden proporcionar anticoncepción. La progesterona endógena es responsable de los 55 cambios progestacionales en el endometrio y los cambios cíclicos de células y tejido en el cuello uterino y la vagina. La administración de progestina hace el moco cervical denso, firme y celular, que se cree que impide el transporte espermatozoidal. La administración de progestina también inhibe la secreción de hormona luteinizante y bloquea la ovulación en seres humanos.

Hay varias formulaciones anticonceptivas actualmente en el mercado que pueden clasificarse fácilmente en varios tipos generales. Las primeras de éstas se conocen como formulaciones monofásicas. Las formulaciones monofásicas contienen una cantidad constante de estrógeno y progestina. Los efectos secundarios causantes de molestia con las píldoras de formulación monofásica dependen del equilibrio entre el componente de estrógeno y de progestina de la píldora. Por ejemplo, con una píldora relativamente dominante de progestina, la formulación 65 producirá, con el tiempo, un agotamiento de tanto los receptores de estrógeno como de progestina. El resultado, que podría esperarse, es un endometrio infraestimulado o atrófico, que puede producir con el tiempo tanto amenorrea

tomando la píldora como metrorragia intermenstrual u oligometrorragia debido a mala epitelialización. Por otra parte, con una preparación estrogénica relativamente dominante, es posible que el uso prolongado pudiera producir crecimiento endometrial con el desarrollo de estroma frágil no soportado y posterior oligometrorragia o metrorragia intermenstrual.

Nuevas formulaciones conocidas como trifásicas tienen niveles variables de estrógeno y progestina; que consisten en la mayoría de los casos en niveles relativamente constantes de estrógeno con un aumento escalonado en progestina a lo largo del ciclo. Este patrón de administración de estrógenos y progestina produce una formulación estrogénica relativamente dominante al principio del envase con actividad progestigénica creciente hacia el final del envase. La estabilidad endometrial puede ser mejor con estas píldoras, ya que la actividad estrogénica al principio del envase induce tanto receptores de estrógeno como de progestina, haciendo el endometrio sensible a los elevados niveles de progestina hacia el final del envase. La actividad de la progestina produce estroma endometrial más denso, más estable, aunque la duración relativamente larga de la exposición a progestina, hacia el final del envase, todavía puede conducir a reducir los receptores y actividad del estrógeno y de la progestina.

Un problema significativo con este tipo de formulación es la baja dosis de esteroides al principio del envase, que hace vulnerables estas píldoras a las interacciones con fármacos, o píldoras omitidas, que puede conducir a ovulación repentina. El inicio del envase es el momento crítico en términos de ovulación repentina, ya que el usuario acaba de completar un intervalo libre de fármaco de siete días durante el cual el desarrollo folicular puede empezar. Aunque no se produce el embarazo, la ovulación repentina puede conducir a un mal control del ciclo.

El 17-ß-estradiol (E2) es el estrógeno natural más potente encontrado en los seres humanos y es el principal producto secretor de los ovarios. Se oxida fácilmente en el cuerpo a estrona E, que a su vez puede hidratarse dando estriol. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado, en el que hay libre interconversión entre E1

y estradiol. Estos tres estrógenos naturales son secretados en la orina como glucurónidos y sulfatos, junto con una multitud de productos minoritarios relacionados en complejos solubles en agua. Se sabe ampliamente que, tras la administración por vía oral de E2 micronizado, la circulación gradual de estrógeno es principalmente la especie menos activa E1, que alcanza una concentración pico muchas veces superior a la de E2. La conversión de E2 a E1 y posteriormente en otros metabolitos tiene lugar durante la absorción del intestino y el paso a través del hígado. Este amplio metabolismo limita enormemente la eficacia oral de los estrógenos naturales y sus ésteres. De hecho, debido a su eficacia oral limitada, E2 y sus ésteres se administran generalmente por inyecciones intramusculares.

La progesterona (P4) es la progestina natural activa, que se produce en el cuerpo lúteo, placenta y la corteza suprarrenal. Al igual que E2, P4 también es ineficaz por administración por vía oral debido a su rápido metabolismo en el epitelio intestinal y en el hígado y, por tanto, solo se administra intramuscularmente.

Debido a su eficacia oral limitada, los trabajadores en la materia consideran estas hormonas sexuales femeninas naturales como no deseables en la formulación de anticonceptivos orales. En su lugar, los trabajadores se han centrado en la fabricación y administración de estrógenos y progestinas sintéticos... [Seguir leyendo]

1. Una formulación que tiene efectos anticonceptivos y de sustitución hormonal en un mamífero hembra que comprende microesferas de 17-ß-estradiol y colesterol, y microesferas de progesterona, en la que el 17-ß-estradiol es del 45 al 65 % amorfo y del 35 al 55 % cristalino, y en la que la formulación tiene una tasa de disolución de estradiol (EDR) del 20 % o menos.

2. Una formulación según la reivindicación 1, en la que la EDR es del 10 % o menos.

3. Una formulación según la reivindicación 1, en la que la EDR es del 6 % o menos.

4. Una formulación según la reivindicación 1, que comprende 5 a 15 mg de 17-ß-estradiol y 200 a 500 mg de progesterona.

5. Una formulación según la reivindicación 1, que comprende 5 a 15 mg de 17-ß-estradiol y 300 a 500 mg de progesterona.

6. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el 17-ß-estradiol y el colesterol están en mezcla en una relación molar 1:1. 20

7. Una formulación según la reivindicación 1, en la que la relación de peso de 17-ß-estradiol con respecto a progesterona es 1:40.

8. Una formulación según la reivindicación 1, en la que la relación de peso de 17-ß-estradiol con respecto a 25 progesterona es 9:400.

9. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el 17-ß-estradiol es del 50 al 60 % amorfo y del 40 al 50 % cristalino.

10. Una formulación según la reivindicación 1, en la que el 17-ß-estradiol es 55 % amorfo y 45 % cristalino.

11. Una formulación según la reivindicación 1, que se formula para administración por inyección intramuscular.

12. Una formulación según la reivindicación 1, en la que las microesferas de 17-ß-estradiol y colesterol, y las 35 microesferas de progesterona, tienen diámetros entre 25 µm y 125 µm.

13. Una formulación según la reivindicación 1, en la que las microesferas de 17-ß-estradiol y colesterol, y las microesferas de progesterona, tienen diámetros entre 35 µm y 75 µm.

14. Una formulación que comprende partículas de 17-ß-estradiol y colesterol, y partículas de progesterona, y en la que el 17-ß-estradiol y la progesterona están en una relación de peso de 3:40 a 1:100 y en la que el 17-ß-estradiol es del 45 al 65 % amorfo y del 35 al 55 % cristalino, y en la que la formulación tiene una tasa de disolución de estradiol (EDR) del 20 % o menos, para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra.

15. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 14, en la que la formulación se formula para la administración repetida después de un ciclo menstrual completo del sujeto.

16. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 14, en la que la formulación se formula para administración por inyección intramuscular. 50

17. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 14, en la que las partículas de formulación son microesferas que tienen un diámetro de entre 35 µm y 75 µm.

18. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 14, en la que la 55 relación de peso de 17-ß-estradiol con respecto a progesterona es 1:40.

19. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 14, en la que la relación de peso de 17-ß-estradiol con respecto a progesterona es 9:400.

20. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 14, en la que el 17-ß-estradiol e.

5. 60 % amorfo .

4. 50 % cristalino.

21. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que la formulación tiene una EDR del 10 % o menos 65

22. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que la formulación tiene una EDR del 6 % o menos.

23. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que la 5 formulación comprende 5 a 15 mg de 17-ß-estradiol y 300 a 500 mg de progesterona 24. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que el 17-ß-estradiol de la formulación es 55 % amorfo y 45 % cristalino.

25. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que la formulación se formula para administración por inyección intramuscular.

26. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que la formulación se formula para administración una vez al mes o menos frecuentemente. 15

27. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que la formulación se formula para administración una vez cada dos meses.

28. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que el 20 mamífero es un ser humano.

29. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que el 17-ß-estradiol y el colesterol están en mezcla en una relación molar 1:1.

30. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que la relación de peso de 17-ß-estradiol con respecto a progesterona es 1:40.

31. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que la relación de peso de 17-ß-estradiol con respecto a progesterona es 9:400. 30

32. La formulación para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra según la reivindicación 20, en la que las partículas de 17-ß-estradiol y colesterol, y las partículas de progesterona, tienen diámetros entre 25 µm y 125 µm.

33. Una formulación según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en anticoncepción en un 35 mamífero hembra.

34. Una formulación como se ha especificado en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 13, para su uso en terapia de sustitución hormonal en un mamífero hembra en los cinco primeros años de la menopausia.