16,ALFA-FLUORO-ESTRATIENOS 8-BETA- sustituidos en calidad de estrógenos selectivamente activos.

Derivados de estra-1, 3, 5 (10) -trieno 8β-sustituidos de fórmula general I

en la que los radicales R3 ,

R8, R13, R16 así como R17 y R17', independientemente uno de otro, tienen el siguiente significado: R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo R18, en que

R18 significa un radical alquilo C1-C6 de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o insaturado,

un grupo trifluorometilo, un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, opcionalmente sustituido con al menos un radical independientemente elegido de un metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halo, hidroxi, amino, mono (alquil C1-C8) - o di (alquil C1-C8) -amino, en donde los dos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquil) amino, en donde los dos grupos aralquilo son idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20 en calidad de sustituyentes; un radical acilo -C (≥O) R19, en que R19 es una cadena lineal o una cadena ramificada de un radical alquilo C1-C10 que está saturado o insaturado hasta en tres sitios y está parcial o completamente halogenado, o

R18 significa un grupo R20SO2, en que

R20 es un grupo R21R22N, en que R21 y R22, independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C5, un grupo -C (≥O) R23, en que R23 significa un radical alquilo C1-C10 no sustituido o sustituido, de cadena lineal o de cadena ramificada, que está saturado o insaturado hasta en tres sitios y está parcial o completamente halogenado, un grupo ciclopropilo, 25 ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, un radical cicloalquil C4-C15-alquilo, con 3 a 7 átomos de carbono en la parte cicloalquilo y con una parte alquilo de hasta 8 átomos de carbono,

o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, opcionalmente sustituido con al menos un radical independientemente elegido de un metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halo, hidroxi, amino, mono (alquil C1-C8) - o di (alquil C1-C8) -amino, en donde los dos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquil) amino, en donde los dos grupos aralquilo son idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20 en calidad de sustituyentes; o junto con el átomo de N, un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino,

R8 es un radical alquenilo o alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o cadena ramificada, que opcionalmente puede estar parcial o completamente fluorado,

R13 es un grupo metilo o un grupo etilo,

R16 es un átomo de flúor en la posición α,

R17 y R17', en cada caso independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi; o

un átomo de hidrógeno y un grupo R18O-, R20SO2- u OC (≥O) R23, con R18, R20 y R23 en cada caso en el significado que está indicado bajo R3, en donde el término "arilo" es un radical fenilo, 1- ó 2-naftilo, y en donde un radical "aralquilo" es un radical que contiene en el anillo hasta 14 átomos de carbono y en la cadena de alquilo 1 a 8 átomos de carbono.

16, alfa-fluoro-estratrienos 8-beta-sustituidos en calidad de estrógenos selectivamente activos Campo de la invención

en la que los radicales R3 , R8, R13, R16 así como R17 y R17, independientemente uno de otro, tienen el siguiente significado: R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo R18, en que

R18

significa un radical alquilo C1-C6 de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o insaturado, un grupo trifluorometilo,

un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, opcionalmente sustituido con al menos un radical independientemente elegido de un metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halo, hidroxi, amino, mono (alquil C1-C8) - o di (alquil C1-C8) -amino, en donde los dos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquil) amino, en donde los dos grupos aralquilo son idénticos o diferentes,

carboxilo, carboxialcoxi, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20 en calidad de sustituyentes; un radical acilo -C (=O) R19, en que R19 es una cadena lineal o una cadena ramificada de un radical alquilo C1-C10 que está saturado o insaturado hasta en tres sitios y está parcial o completamente halogenado, o

R18

significa un grupo R20SO2, en que

R20

es un grupo R21R22N, en que R21 y R22, independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C5, un grupo -C (=O) R23, en que R23 significa un radical alquilo C1-C10 no sustituido o sustituido, de cadena lineal o de cadena ramificada, que está saturado o insaturado hasta en tres sitios y está parcial o completamente halogenado, un grupo ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, un radical cicloalquil C4-C15-alquilo, con 3 a 7

átomos de carbono en la parte cicloalquilo y con una parte alquilo de hasta 8 átomos de carbono,

o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, opcionalmente sustituido con al menos un radical independientemente elegido de un metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halo, hidroxi, amino, mono (alquil C1-C8) - o di (alquil C1-C8) -amino, en donde los dos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquil) amino, en donde los dos

grupos aralquilo son idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20 en calidad de sustituyentes; o junto con el átomo de N, un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de carbono o un radical morfolino,

R8 es un radical alquenilo o alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o cadena ramificada, que 40 opcionalmente puede estar parcial o completamente fluorado,

R13

es un grupo metilo o un grupo etilo,

R16

es un átomo de flúor en la posición α, R17 y R17, en cada caso independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi; o 45 un átomo de hidrógeno y un grupo R18O-, R20SO2- u OC (O) R23, con R18, R20 y R23 en cada caso en el significado que está indicado bajo R3.

La invención se refiere, además, al uso del nuevo estra-1, 3, 5 (10) -trieno 8β-sustituido en calidad de ingredientes farmacéuticos activos que tienen in vitro una mayor afinidad por preparados del receptor de estrógenos procedentes 50 de próstatas de rata que por preparados de receptor de estrógenos procedentes de úteros de rata, e in vivo una

acción preferencial en los ovarios en comparación con el útero, a su producción, a su uso terapéutico y a formas de dispensación farmacéuticas que contienen los nuevos compuestos.

Los derivados de estra-1, 3, 5 (10) -trieno 8β-sustituidos de la presente invención son nuevos estratrienos esteroides, selectivos del subtipo de receptor de estrógenos con una potencia y estabilidad metabólica mejoradas.

Antecedentes de la invención

La eficacia de estrógenos en el tratamiento de síntomas inducidos por deficiencia hormonal tales como sofocos, atrofia de órganos diana de estrógenos e incontinencia, así como el uso con éxito de terapias con estrógenos para la prevención de pérdida de masa ósea en mujeres peri- y post-menopáusicas, está bien documentada y es generalmente aceptada (Grady et al. 1992, Ann Intern Med 117: 1016-1037) . Está también bien documentada que la terapia de reemplazo de estrógenos en mujeres post-menopáusicas o en mujeres con disfunción en los ovarios, la cual es provocada de alguna otra manera, reduce el riesgo de enfermedades cardiovasculares en comparación con mujeres que no están tratadas con estrógenos (Grady et al., loc. cit.) .

En la terapia de reemplazo de estrógenos u hormonas (= HRT - siglas en inglés) convencional, estrógenos naturales tales como estradiol y estrógenos conjugados que consisten en orina equina, se utilizan por sí mismos o en combinación con un gestágeno. En lugar de los estrógenos naturales, también se pueden utilizar derivados que se obtienen mediante esterificación tales como, p. ej., valerato de 17β-estradiol.

Debido a la acción estimulante de los estrógenos que se utilizan en el endometrio, lo cual resulta en un incremento del riesgo de carcinoma endometrial (Harlap, S. 1992, Am J Obstet Gynecol 166: 1986-1992) , preparados de combinación de estrógenos/gestágenos se utilizan preferiblemente en la terapia de reemplazo hormonal. El componente gestagénico en la combinación de estrógenos/gestágenos evita la hipertrofia del endometrio, pero la aparición de la hemorragia menstrual intracíclica deseable también está ligada a la combinación con contenido en gestágenos.

Estrógenos selectivos representan una alternativa más reciente a los preparados de combinación de estrógenos/gestágenos. Hasta ahora, estrógenos selectivos se han definido como aquellos compuestos que tienen un efecto similar a estrógenos en el cerebro, huesos y sistema vascular debido a su acción parcial antiuterotrópica (es decir, antiestrogénica) , pero no tienen un efecto proliferante sobre el endometrio.

Una clase de sustancias que cumple parcialmente el perfil deseado de un estrógeno selectivo son los denominados "Moduladores Selectivos del Receptor de Estrógenos" (SERM - siglas en inglés) (R. F. Kauffman, H. U. Br y ant 1995, DNAP 8 (9) : 531-539) . En este caso, existen agonistas parciales del receptor de estrógenos del subtipo "ERα". Sin embargo, este tipo de sustancia es ineficaz con respecto a la terapia de síntomas post-menopáusicos agudos tales como, p. ej., sofocos. Como un ejemplo de un SERM se puede mencionar el raloxifeno que fue recientemente introducido para la indicación de la osteoporosis.

Para el tratamiento de trastornos de la fertilidad de mujeres, frecuentemente provocados por disfunción de los ovarios que es causada por cirugía, medicación, etc., también se abren nuevas terapias posibles mediante el uso de nuevos estrógenos selectivos. El tratamiento de la fertilidad in vitro es un proceso que ha sido establecido durante más de 20 años. Se conocen numerosos métodos para tratar la infertilidad inducida por los ovarios con gonadotropinas exogénicas. Mediante la administración de gonadotropinas tales como FSH (FSH = hormona estimulante del folículo) se ha de producir una estimulación de los ovarios que haga posible una maduración folicular sana.

El folículo es la unidad funcional del ovario y tiene dos fines: aloja los oocitos y proporciona para estos últimos la posibilidad de crecimiento y maduración. La foliculogénesis comprende el desarrollo de un folículo del ovario desde una fase primordial a un folículo antral continuamente creciente, que representa la última fase antes de la ovulación. Únicamente un folículo antral óptimamente desarrollado puede liberar un oocito maduro mediante ovulación.

Pacientes con infertilidad inducida por los ovarios (PCOS = síndrome de ovarios poliquísticos) padecen una maduración folicular trastornada, que está asociada tanto con trastornos hormonales como ovulatorios y con oocitos madurados inadecuadamente. En este caso, el número de folículos primarios y secundarios es aproximadamente el doble que en el ovario normal (Hughesden et al., Obstet. Gynecol. Survey 37, 1982, págs. 59-77) .

Existen indicios de que las fases de desarrollo tempranas de la foliculogénesis (que se refiere al desarrollo de folículos primordiales para formar folículos antrales) son independientes de la gonadotropina. No se explica claramente la magnitud de la influencia de factores paracrinos y autocrinos conocidos sobre la foliculogénesis temprana (Elvin et al., Mol. Cell Endocrinol. 13, 1999, págs. 1035-1048; McNatty et al., J. Reprod. Fertil. Supl. 54, 1999, págs. 3-16) .

Gonadotropinas tales como FSH están principalmente implicadas... [Seguir leyendo]

1. Derivados de estra-1, 3, 5 (10) -trieno 8β-sustituidos de fórmula general I

en la que los radicales R3 , R8, R13, R16 así como R17 y R17, independientemente uno de otro, tienen el siguiente significado: R3 significa un átomo de hidrógeno o un grupo R18, en que

R18

significa un radical alquilo C1-C6 de cadena lineal o de cadena ramificada, saturado o insaturado,

un grupo trifluorometilo, un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, opcionalmente sustituido con al menos un radical independientemente elegido de un metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halo, hidroxi, amino, mono (alquil C1-C8) - o di (alquil C1-C8) -amino, en donde los dos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquil) amino, en donde los dos

grupos aralquilo son idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20 en calidad de sustituyentes; un radical acilo -C (=O) R19, en que R19 es una cadena lineal o una cadena ramificada de un radical alquilo C1-C10 que está saturado o insaturado hasta en tres sitios y está parcial o completamente halogenado, o

R18

significa un grupo R20SO2, en que

R20

es un grupo R21R22N, en que R21 y R22, independientemente uno de otro, significan un átomo de hidrógeno, un radical alquilo C1-C5, un grupo -C (=O) R23, en que R23 significa un radical alquilo C1-C10 no sustituido o sustituido, de cadena lineal o de cadena ramificada, que está saturado o insaturado hasta en tres sitios y está parcial o completamente halogenado, un grupo ciclopropilo, 25 ciclobutilo, ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo, un radical cicloalquil C4-C15-alquilo, con 3 a 7 átomos de carbono en la parte cicloalquilo y con una parte alquilo de hasta 8 átomos de carbono,

o un radical arilo, heteroarilo o aralquilo, opcionalmente sustituido con al menos un radical independientemente elegido de un metilo, etilo, trifluorometilo, pentafluoroetilo, trifluorometiltio, metoxi, etoxi, nitro, ciano, halo, hidroxi, amino, mono (alquil C1-C8) - o di (alquil C1-C8) -amino, en

donde los dos grupos alquilo son idénticos o diferentes, di (aralquil) amino, en donde los dos grupos aralquilo son idénticos o diferentes, carboxilo, carboxialcoxi, acilo C1-C20 o aciloxi C1-C20 en calidad de sustituyentes; o junto con el átomo de N, un radical polimetilenimino con 4 a 6 átomos de C o un radical morfolino,

R8 es un radical alquenilo o alquinilo con 2 a 6 átomos de carbono, de cadena lineal o cadena ramificada, que 35 opcionalmente puede estar parcial o completamente fluorado,

R13

es un grupo metilo o un grupo etilo,

R16

es un átomo de flúor en la posición α, R17 y R17, en cada caso independientemente uno de otro, son un átomo de hidrógeno y un grupo hidroxi; o

un átomo de hidrógeno y un grupo R18O-, R20SO2- u OC (=O) R23, con R18, R20 y R23 en cada caso en el significado que está indicado bajo R3, en donde el término "arilo" es un radical fenilo, 1- ó 2-naftilo, y en donde un radical "aralquilo" es un radical que contiene en el anillo hasta 14 átomos de carbono y en la

cadena de alquilo 1 a 8 átomos de carbono.

4.

2. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1, en que R3 es un átomo de hidrógeno.

3. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, en que R8 es un grupo vinilo, etinilo o prop-1-inilo.

4. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en que R17 y R17 son un átomo de hidrógeno y un átomo de un grupo hidroxi.

5. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en que R8 es un grupo vinilo, etinilo o prop-1-inilo, R16 es un átomo de flúor, R17 y R17 son un átomo de hidrógeno y un átomo de un grupo hidroxi.

6. Compuestos de fórmula general I de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en que R17 y R17 son un átomo de hidrógeno y un grupo R18-O- o R19SO2-O-, con R18 y R19 en cada caso con el significado que se indica bajo R3.

7. Estratrienos de fórmula general I de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, a saber: 8β-vinil-16α-fluoro-estra-1, 3, 5 (10) -trieno-3, 17α-diol 8β-vinil-16α-fluoro-estra-1, 3, 5 (10) -trieno-3, 17β-diol.

8. Composiciones farmacéuticas que contienen al menos un compuesto de acuerdo con una de las reivindicaciones 1 a 7 así como un vehículo farmacéuticamente compatible.

9. Los compuestos de fórmula general I según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para uso como un medicamento.

10. Uso de los compuestos de fórmula general I según se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 7 para la producción de un agente farmacéutico.

11. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para el tratamiento de enfermedades y estados inducidos por deficiencia de estrógenos en mujeres y en hombres.

12. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para el tratamiento de síntomas peri- y post-menopáusicos.

13. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para el tratamiento in vitro de la infertilidad femenina.

14. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para el tratamiento in-vivo de la infertilidad femenina.

15. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para la terapia de síntomas inducidos por deficiencia de hormonas en disfunción de ovarios que es provocada por cirugía, medicación, etc.

16. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para la terapia de reemplazo hormonal (HRT) .

17. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 11, en combinación con moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) , por ejemplo raloxifeno.

18. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para la profilaxis y terapia de artritis reumatoide, esclerosis múltiple y lupus.

19. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para la profilaxis y terapia de enfermedades intestinales inflamatorias y, en particular, la enfermedad de Crohn.

20. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para la profilaxis y terapia de enfermedades inflamatorias de la piel y, en particular, psoriasis.

21. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para la profilaxis y terapia de enfermedades cardiovasculares.

22. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para la profilaxis y terapia de de arteriosclerosis, hipertensión arterial y fallo cardiaco hipertensivo.

23. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para la prevención y tratamiento de hiperplasia de la próstata.

24. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, en combinación con antiestrógenos y/o moduladores selectivos del receptor de estrógenos (SERM) para la profilaxis y terapia de hiperplasia de la próstata.

25. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para el tratamiento de enfermedades del sistema inmune. 5 26. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para el tratamiento de la endometriosis.

27. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 9, para el tratamiento de cáncer de colon y del intestino delgado.

1.

28. Uso de los compuestos de acuerdo con la reivindicación 10, para la estimulación no terapéutica del crecimiento del pelo.