Formulación de estradiol-progesterona de liberación lenta.

Una formulación adecuada para la administración a un mamífero hembra que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg de 17-b-estradiol mezclado con colesterol en aproximadamente una relación molar 1:

1, y aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mg de progesterona; en la que la relación de peso de 17-b-estradiol con respecto a progesterona es aproximadamente 1:40; el 17-b-estradiol consiste en una forma semicristalina que es aproximadamente el 50-60 % amorfa y aproximadamente el 40-50 % cristalina; y la EDR de la formulación es aproximadamente el 20 % o menos.

Formulación de estradiol-progesterona de liberación lenta

CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente solicitud reivindica prioridad de la solicitud provisional nº de serie 60/477.939 presentada el 13 de junio de 2003.

La presente invención se refiere a formulaciones que pueden proporcionar efectos anticonceptivos y de sustitución hormonal. Las formulaciones de la presente invención comprenden una combinación de dos o más hormonas naturales o miméticos de hormonas en cantidades eficaces anticonceptivas y eficaces para sustitución hormonal. Las formulaciones se combinan para liberación prolongada o retardada facilitando la administración a intervalos de aproximadamente cuatro semanas o más.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

El ciclo ovárico/menstrual es un complejo evento caracterizado por una fase folicular rica en estrógenos y, después de la ovulación, una fase lútea rica en progesterona. Cada fase dura aproximadamente 14 días, produciendo un intervalo intermenstrual de aproximadamente 28 días. El tejido endometrial responde a los cambios en niveles hormonales.

La aparición de la menstruación es el comienzo de un nuevo ciclo menstrual y se cuenta como el día uno. Durante un periodo de aproximadamente cinco a siete días, las capas superficiales del endometrio, que crecieron y se desarrollaron durante el ciclo ovárico/menstrual previo, son mudadas debido a que la muerte del cuerpo lúteo en el ciclo menstrual no fértil está asociada a la pérdida de secreción de progesterona. La maduración folicular ovárica se produce progresivamente, produciendo un aumento en los niveles en circulación de estrógeno, que a su vez conduce a la nueva proliferación endometrial.

El folículo ovárico dominante experimenta ovulación a la mitad del ciclo, generalmente entre los días del ciclo menstrual 12 a 16 y se convierte de una fuente predominantemente de estrógenos en una fuente predominantemente de progesterona (el cuerpo lúteo) . El nivel creciente de progesterona en la sangre convierte el endometrio proliferativo en una fase secretora en la que la proliferación de tejido se ha reducido rápidamente, conduciendo a la formación de glándulas endometriales u órganos. Si el ovocito ovulado se fecunda viablemente y continúa su escisión embrionaria progresiva, el endometrio secretor y el producto de la anticoncepción pueden interaccionar para provocar la implantación, empezando aproximadamente seis a ocho días después de la fecundación.

Si un embarazo en curso va a establecerse por implantación, el embrión se unirá y cavará en el endometrio secretor y empezará a producir gonadotropina coriónica humana (HCG) . La HCG estimula a su vez la función prolongada del cuerpo lúteo, es decir, la función de la progesterona sigue siendo elevada, y no se produce la menstruación en el ciclo menstrual fértil. Entonces se establece el embarazo.

En el ciclo menstrual no fértil, el nivel menguante de progesterona en la sangre hace que el tejido endometrial sea 45 mudado. Esto empieza un ciclo menstrual posterior.

Debido a que la proliferación endometrial sirve para preparar al útero para un embarazo inminente, la manipulación de hormonas para el entorno uterino puede proporcionar anticoncepción. Por ejemplo, se sabe que los estrógenos reducen la inhibición de la hormona estimulante del folículo por retroinhibición. En ciertas circunstancias, los estrógenos también pueden inhibir la secreción de hormona luteinizante, una vez más por autorregulación negativa. Bajo circunstancias normales, el enriquecimiento de estrógeno circulante encontrado antes de la ovulación induce la explosión de hormonas gonadotrópicas que se produce justo antes de y que produce la ovulación. Altas dosis de estrógeno pueden prevenir la anticoncepción probablemente debido a la interferencia con la implantación.

Las progestinas también pueden proporcionar anticoncepción. La progesterona endógena es responsable de los cambios progestacionales en el endometrio y los cambios cíclicos de células y tejido en el cuello uterino y la vagina. La administración de progestina hace el moco cervical denso, firme y celular, que se cree que impide el transporte espermatozoidal. La administración de progestina también inhibe la secreción de hormona luteinizante y bloquea la ovulación en seres humanos.

Hay varias formulaciones anticonceptivas actualmente en el mercado que pueden clasificarse fácilmente en varios tipos generales. Las primeras de éstas se conocen como formulaciones monofásicas. Las formulaciones monofásicas contienen una cantidad constante de estrógeno y progestina. Los efectos secundarios causantes de molestia con las píldoras de formulación monofásica dependen del equilibrio entre el componente de estrógeno y de 65 progestina de la píldora. Por ejemplo, con una píldora relativamente dominante de progestina, la formulación producirá, con el tiempo, un agotamiento de tanto los receptores de estrógeno como de progestina. El resultado, que

podría esperarse, es un endometrio infraestimulado o atrófico, que puede producir con el tiempo tanto amenorrea tomando la píldora como metrorragia intermenstrual u oligometrorragia debido a mala epitelialización. Por otra parte, con una preparación estrogénica relativamente dominante, es posible que el uso prolongado pudiera producir crecimiento endometrial con el desarrollo de estroma frágil no soportado y posterior oligometrorragia o metrorragia intermenstrual.

Nuevas formulaciones conocidas como trifásicas tienen niveles variables de estrógeno y progestina; que consisten en la mayoría de los casos en niveles relativamente constantes de estrógeno con un aumento escalonado en progestina a lo largo del ciclo. Este patrón de administración de estrógenos y progestina produce una formulación 10 estrogénica relativamente dominante al principio del envase con actividad progestigénica creciente hacia el final del envase. La estabilidad endometrial puede ser mejor con estas píldoras, ya que la actividad estrogénica al principio del envase induce tanto receptores de estrógeno como de progestina, haciendo el endometrio sensible a los elevados niveles de progestina hacia el final del envase. La actividad de la progestina produce estroma endometrial más denso, más estable, aunque la duración relativamente larga de la exposición a progestina, hacia el final del envase, todavía puede conducir a reducir los receptores y actividad del estrógeno y de la progestina.

Un problema significativo con este tipo de formulación es la baja dosis de esteroides al principio del envase, que hace vulnerables estas píldoras a las interacciones con fármacos, o píldoras omitidas, que puede conducir a ovulación repentina. El inicio del envase es el momento crítico en términos de ovulación repentina, ya que el usuario acaba de completar un intervalo libre de fármaco de siete días durante el cual el desarrollo folicular puede empezar. Aunque no se produce el embarazo, la ovulación repentina puede conducir a un mal control del ciclo.

El 17-ß-estradiol (E2) es el estrógeno natural más potente encontrado en los seres humanos y es el principal producto secretor de los ovarios. Se oxida fácilmente en el cuerpo a estrona E, que a su vez puede hidratarse dando 25 estriol. Estas transformaciones tienen lugar principalmente en el hígado, en el que hay libre interconversión entre E1 y estradiol. Estos tres estrógenos naturales son secretados en la orina como glucurónidos y sulfatos, junto con una multitud de productos minoritarios relacionados en complejos solubles en agua. Se sabe ampliamente que, tras la administración por vía oral de E2 micronizado, la circulación gradual de estrógeno es principalmente la especie menos activa E1, que alcanza una concentración pico muchas veces superior a la de E2. La conversión de E2 a E1

y posteriormente en otros metabolitos tiene lugar durante la absorción del intestino y el paso a través del hígado. Este amplio metabolismo limita enormemente la eficacia oral de los estrógenos naturales y sus ésteres. De hecho, debido a su eficacia oral limitada, E2 y sus ésteres se administran generalmente por inyecciones intramusculares.

La progesterona (P4) es la progestina natural activa, que se produce en el cuerpo lúteo, placenta y la corteza suprarrenal. Al igual que E2, P4 también es ineficaz por administración por vía oral debido a su rápido metabolismo en el epitelio intestinal y en el hígado y, por tanto, solo se administra intramuscularmente.

Debido a su eficacia oral limitada, los trabajadores en la materia consideran estas hormonas sexuales femeninas naturales como no deseables en la formulación de anticonceptivos orales. En su lugar, los trabajadores... [Seguir leyendo]

1. Una formulación adecuada para la administración a un mamífero hembra que comprende aproximadamente 5 a aproximadamente 15 mg de 17-ß-estradiol mezclado con colesterol en aproximadamente una relación molar 1:1, y aproximadamente 200 a aproximadamente 500 mg de progesterona; en la que la relación de peso de 17-ß-estradiol con respecto a progesterona es aproximadamente 1:40; el 17-ß-estradiol consiste en una forma semicristalina que es aproximadamente e.

5. 60 % amoría y aproximadamente e.

4. 50 % cristalina; y la EDR de la formulación es aproximadamente el 20 % o menos.

2. La formulación de la reivindicación 1, en la que el 17-ß-estradiol consiste en una forma semicristalina que es aproximadamente el 55 % amoría y aproximadamente el 45 % cristalina.

3. La formulación de cualquiera de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la que la EDR es aproximadamente el 6 % o menos. 15

4. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que la mezcla de estradiol/colesterol y la progesterona se formulan como microesferas de aproximadamente 35 a aproximadamente 75 µm de diámetro.

5. Una formulación que comprende una cantidad eficaz anticonceptiva y eficaz para sustitución hormonal de 17-ß

estradiol y progesterona en una relación de peso de aproximadamente 1:40; y en la que el 17-ß-estradiol se combina en partículas discretas en mezcla con colesterol.

6. La formulación de la reivindicación 5, en la que la relación de peso de 17-ß-estradiol:progesterona es 9:400.

7. La formulación de la reivindicación 5, en la que el 17-ß-estradiol y el colesterol se combinan en una relación molar 1:1 en microesferas, y la progesterona se combina por separado en microesferas discretas.

8. La formulación de la reivindicación 5, en la que las microesferas tienen un diámetro de entre aproximadamente 25

µm y aproximadamente 105 µm. 30

9. La formulación de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, adecuada para administración parenteral.

10. La formulación de la reivindicación 9, adecuada para inyección intramuscular.

11. Una formulación según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en anticoncepción en un mamífero hembra en edad reproductiva.

12. Una formulación según se reivindica en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10, para su uso en terapia de sustitución hormonal en un mamífero hembra en los cinco primeros años de la menopausia. 40

13. Un kit que comprende (1) un envase estéril que comprende una dosis unitaria de una formulación según la reivindicación 1 en forma de microesferas en forma de polvo estéril, y (2) un envase estéril que comprende un vehículo acuoso para suspender las microesferas para administración parenteral.

14. El kit de la reivindicación 13, que comprende además un medio para administrar parenteralmente la formulación.