Dihidrobenzoindazoles.

Un compuesto de dihidrobenzoindazol de acuerdo con la fórmula I:**Fórmula**

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que

R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, alquilo

(C1-6), alquenilo(C2-5 6), alcoxi(C1-6), heteroarilo(C2-5), cicloalquilo(C3-6); o

R1 es heteroarilo (C2-5), opcionalmente condensado con un grupo benzo y opcionalmente sustituido en el grupo heteroarilo o benzo con halógeno o un grupo alquilo(C1-4); o

R1 es heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo(C2-5), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más flúor, grupos alquilo(C1-2) o grupos alcoxi(C1-3)

R2 es un grupo alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6) o (alquil(C1-4)sulfonilamino, estando todos los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o flúor; o

R2 es heteroarilo(C2-5), R5-carbonilamino o R5-aminocarbonilo

R3 es alcoxi(C1-6) o hidroxilo;

R4 es (di)[alquil(C1-6)]amino; o R4 es pirrolidin-1-ilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1- 2); o R4 es 1,4-diazacicloheptilo, opcionalmente sustituido en el nitrógeno en posición 4 con alquil(C1-6)carbonilo o cicloalquil(C3-6)carbonilo; o

R4 es

R5 es heteroarilo(C2-5) o alquilo(C1-6), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o halógenos; o

R5 es heterocicloalquil(C2-5)alquilo(C1-4), estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4) o (di)[alquil(C1-4)]aminoalquilo(C1-4); y

R6 es alquilo(C1-6).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2010/061029.

Solicitante: Merck Sharp & Dohme B.V.

Nacionalidad solicitante: Países Bajos.

Dirección: Waarderweg 39 2031 BN Haarlem PAISES BAJOS.

Inventor/es: TIMMERS, CORNELIS MARIUS, LOOZEN, HUBERT, JAN, JOZEF.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/14 (que contienen tres o más heterociclos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para el tratamiento de trastornos genitales... > A61P15/08 (para los trastornos de las gónadas o para favorecer la fertilidad, p. ej. inductores de la ovulación o de la espermatogénesis)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/04 (directamente unidos por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D231/54 (condensados con ciclos o sistemas cíclicos carbocíclicos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/416 (condensados con sistemas carbocíclicos, p. ej. indazol)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/5415 (condensados en orto o en peri con sistemas carbocíclicos, p. ej. fenotiazina, clorpromazina, piroxicam)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/04 (unidos directamente por un enlace entre dos miembros cíclicos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D403/06 (unidos por una cadena de carbono que contiene solamente átomos de carbono alifáticos)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/551 (teniendo dos átomos de nitrógeno como heteroátomos de un ciclo, p. ej. clozapina, dilazep)

PDF original: ES-2497165_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Dihidrobenzoindazoles

La presente invención se refiere a derivados de 4,5-dihidro-1 H-benzo[g]indazol, a composiciones farmacéuticas que comprenden los mismos y al uso de dichos compuestos en fabricación de medicamentos para el tratamiento de la

infertilidad.

La gonadotropinas desempeñan importantes funciones en una variedad de funciones corporales incluyendo metabolismo, regulación de la temperatura y el proceso reproductor. Las gonadotropinas actúan sobre tipos celulares gonadales específicos para iniciar la diferenciación ovárica y testicular y la esteroidogénesis. La gonadotropina pituitaria FSH (hormona estimulador de folículo), por ejemplo, juega un papel fundamental en la estimulación del desarrollo folicular y la maduración, mientras que LH (hormona luteinizante) induce la ovulación (Sharp, R.M., Clin Endocrinol. 33, 787-87 (199); Dorrington y Armstrong, Recent Prog. Horm. Res. 35, 31-342, (1979)). Actualmente, FSH se aplica clínicamente para la estimulación ovárica, es decir, la estimulación ovárica controlada para fertilización in vitro (IVF) y la inducción de ovulación en hembras ovuladoras infértiles (Insler, V., Int. J. Fertility 33, 85-97 (1988), Navot y Rosenwaks, J. Vitro Fert. Embryo Transfer 5, 3-13 (1988)), así como para el hipogonadismo femenino y la infertilidad masculina.

La gonadotropina FSH se libera a partir del pituitaria anterior bajo la influencia de hormona liberadora de gonadotropina y estrógenos, y a partir de la placenta durante el embarazo. En las hembras, FSH actúa sobre el desarrollo de los folículos promotores de ovarios y es la hormona principal reguladora de la secreción de estrógenos. En el macho, FSH es responsable de la integridad de los túbulos seminíferos y actúa sobre las células de Sertoli para proporcionar la gametogénesis. Se usa FSH purificada clínicamente para tratar la infertilidad en hembras y para algunos tipos de fallo en cuanto a espermatogénesis en machos. Las gonadotropinas destinadas afines terapéuticos se pueden aislar a partir de fuentes de orina humana y son de baja pureza (Morse y col., Amer J. Reproduct, Immunol and Microbiology 17, 143 (1988)). Alternativamente, se pueden preparar como gonadotropinas recombinantes. FSH humano recombinante se encuentra disponible comercialmente y se usa en reproducción asistida (Oliive y col., Mol. Hum. Reprod. 2, 371-381 (1996); Devroeyycol. Lancet 339,117-1171 (1992)).

Las acciones de la hormona FSH están mediadas por un receptor de membrana específico que es un miembro de la gran familia de los receptores acoplados a proteína-G. Estos receptores consisten en un polipéptido individual con siente dominios de transmembrana y son capaces de interactuar con la proteína Gs, lo que conduce a la activación de la adenilato ciclasa.

El receptor FSH (FSHR) es una diana altamente específica en el proceso de proliferación de folículo ováñco y se expresa de forma exclusiva en el ovario. Se pueden usar agonistas de FSHR de bajo peso molecular con los mismos fines clínicos que FSH nativo, es decir, para el tratamiento de infertilidad y para la estimulación ovárica controlada que antecede a la fertilización in vitro.

Recientemente, se han desarrollado determinados derivados de tetrahidroquinolina en la Solicitud Internacional WO 23/428 (AKZO NOBEL N.V.) como sustancias moduladoras de FSHR, que tienen propiedades bien agonistas o antagonistas.

Los miméticos de FSH de bajo peso molecular con propiedades agonistas se divulgaron en la Solicitud Internacional WO 2/815 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.); WO 24/31182 (Applied Research Systems ARS Holding N.V.); WO 22/976 (Affymax Research Institute); WO 25/87765 (Arena Pharmaceuticals, Inc); WO 26/117368 (AKZO NOBEL N.V.); WO 26/1173 (AKZO NOBEL N.V.); WO 26/11371 (AKZO NOBEL N.V.) y en el documento WO 26/11723 (AKZO NOBEL N.V.). El documento US 22/147345 y el documento US 6968 divulgan compuestos útiles en el tratamiento de trastornos de fertilidad.

Existe claramente la necesidad de miméticos de hormonas de bajo peso molecular que activen selectivamente el receptor FSH.

Para lo cual, la presente invención proporciona derivados de dihidrobenzoindazoles.

Más específicamente, la presente invención proporciona compuestos de dihidrobenzoindazol de acuerdo con la Fórmula I

**(Ver fórmula)**

Fórmula I

En la presente, fórmula los grupos R tienen las siguientes definiciones:

R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alcoxi(C1-6), heteroarilo (C2-5), cicloalquilo(C3-6); o

R1 es heteroarilo (C2-5), opcionalmente condensado con un grupo benzo y opcionalmente sustituido en el grupo heteroarilo o benzo con halógeno o un grupo alquilo(C1-4); o

R1 es heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo (C2-5), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más flúor, grupos alquilo(C1-2) o grupos alcoxi(C1-3)

R2 es un grupo alquilo (C1-6), alquenilo (C2-6), alquinilo (C2-6), alcoxi (C1-6), heteroarilo (C2-5), R5- carbonilamino, R5-aminocarbonilo o alquil(C1-4)sulfonilamino. Todos los grupos alquilo de R2 pueden estar opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o flúor.

R3 es alcoxi(C1-6) o hidroxilo.

R4 es (di)alquil(C-l 6)amino; o R4 es pirrolidin-1 -ilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1-

2); o

R4 es diazacicloheptilo, opcionalmente sustituido en el nitrógeno en posición 4 con alquil(C1-6)carbonilo o cicloalquil(C3-6)carbonilo; o

R4 es

**(Ver fórmula)**

O

R5 es heteroarilo(C2-5) o alquilo(C1-6), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxi o halógenos; o

R5 es heterocicloalquil(C2-5)alquilo(C1-4), estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4) o (di)[alquil(C1-4)]aminoalquilo(C1-4).

R6 es alquilo(C1-6).

Los compuestos de dihidrobenzoindazol de acuerdo con la presente invención son potentes activadores del receptor de FSH y se pueden usar con los mismos fines clínicos que FSH nativo, ya que se comportan como agonistas, con la ventaja de que se pueden preparar de forma sintética, pueden mostrar propiedades de estabilidad alterada y se puede administrar de manera diferente.

De este modo, los agonistas del receptor de FSH de la presente invención se pueden usar para el tratamiento de trastornos de fertilidad, por ejemplo, estimulación ovárica controlada y procedimientos de IVF.

El término alquilo(C1-4) tal y como se usa en la definición significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tienen 1-4 átomos de carbono, que son metilo, etilo, n-propio, isopropilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo o tere-butilo.

El término alquilo(C1-2) tal y como se usa en la definición significa un grupo alquilo que tiene 1-2 átomos de carbono, que son metilo o etilo.

El término alquilo(C1-6) significa un grupo alquilo ramificado o no ramificado que tienen 1-6 átomos de carbono, por ejemplo, metilo, etilo, n-propilo, isopropilo, n-butilo, tere-butilo, n-pentilo y n-hexilo. Se prefieren los grupos alquilo(C1-5), siendo alquilo (C1-4) el más preferido.

El término alquenilo(C2-6) significa un grupo alquenilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 átomos de carbono, tal como etenilo, 2-butenilo y n-pentenilo.

El término alquinilo(C2-6) significa un grupo alquinilo ramificado o no ramificado que tiene 2-6 átomos de carbono, tal como etinilo, propinilo o n-pentinilo.

El término alcoxi(C1-6) significa un grupo alcoxi que tiene 1-6 átomos de carbono, presentando el resto alquilo el mismo significado que se ha definido anteriormente. Se prefieren los grupo alcoxi(C1-3).

El término alcoxi(C1-4) significa un grupo alcoxi que tiene 1-4 átomos de carbono, presentando... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1.- Un compuesto de dihidrobenzoindazol de acuerdo con la fórmula I:

**(Ver fórmula)**

Fórmula I

o una de sus sales farmacéuticamente aceptable, en la que

R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alcoxi(C1-6), heteroarilo(C2-5), cicloalquilo(C3-6); o

R1 es heteroarilo (C2-5), opcionalmente condensado con un grupo benzo y opcionalmente sustituido en el grupo heteroarilo o benzo con halógeno o un grupo alquilo(C1 -4); o

R1 es heterocicloalquilo (C2-5) o heterocicloalquenilo(C2-5), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más flúor, grupos alquilo(C1-2) o grupos alcoxi(C1-3)

R2 es un grupo alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alquinilo(C2-6), alcoxi(C1-6) o (alquil(C1-4)sulfonilamino, estando todos los grupos alquilo opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o flúor; o

R2 es heteroarilo(C2-5), R5-carbonilamino o R5-aminocarbonilo

R3 es alcoxi(C1-6) o hidroxilo;

R4 es (di)[alquil(C1-6)]am¡no; o R4 es pirrolidin-1 -ilo, opcionalmente sustituido con uno o más grupos alquilo(C1- 2); o R4 es 1,4-diazacicloheptilo, opcionalmente sustituido en el nitrógeno en posición 4 con alquil(C1-6)carbonilo o cicloalquil(C3-6)carbonilo; o

R4 es

**(Ver fórmula)**

R5 es heteroarilo(C2-5) o alquilo(C1-6), ambos opcionalmente sustituidos con uno o más grupos hidroxilo o halógenos; o

R5 es heterocicloalquil(C2-5)alquilo(C1-4), estando el grupo heterocicloalquilo opcionalmente sustituido con alquilo(C1-4) o (di)[alquil(C1-4)]aminoalquilo(C1-4); y

R6 es alquilo(C1-6).

2. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en el que R2 es alcoxi (C1-6), heteroarilo(C2-5), R5- carbonilamino o alquil(C1-4)sulfoamino.

3. El compuesto de acuerdo con la reivindicación 2, en el que R2 es alcoxi(C1-4).

4. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-3, en el que R3 es metoxi.

5. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-4, en el que R4 es di[alquil(C1-6)]amino.

6. El compuesto de acuerdo con las reivindicaciones 1-5, en el que R1 es fenilo, opcionalmente sustituido con halógeno, nitro, alquilo(C1-6), alquenilo(C2-6), alcoxi(C1-6), cicloalquilo(C3-6) o R1 estienilo.

7. El compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables para su uso en el tratamiento de trastornos de fertilidad.

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, o una de sus sales farmacéuticamente aceptables y uno o más excipientes farmacéuticamente aceptables.

9. Una composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 8, que además comprende al menos un agente 5 adicional terapéuticamente activo.

1. El compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1-6 para su uso en terapia.

11. El uso de un compuesto de fórmula I de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6 o una de sus sales farmacéuticamente aceptables en fabricación de un medicamento para el tratamiento de trastornos de fertilidad.