Derivados de tieno-piridina como inhibidores de MEK.

Un compuesto de fórmula (I), o una sal farmacéuticamente aceptable, solvato o N-óxido del mismo: **Fórmula**

en donde

R1 representa hidrógeno, halógeno o alquilo C1-6;

R2 representa halógeno o alquilo C1-6;

R3 representa -CONRbRc y

Rb y Rc, cuando se consideran junto con el átomo de nitrógeno al cual están unidos ambos, representan azetidin- 1-il, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homomorfolin-4-il u homo-piperazin-1-il, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o más sustituyentes seleccio-nados entre alquilo C1-6 , alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxialquilo

(C1-6), aminoalquilo(C1-6), (amino)(hidroxi)alquilo(C1-6), halóge-no, oxo, alquil(C2-6)carbonilo, carboxi, alcoxi(C2-6)carbonilo, dialquil(C1-6)hidrazinilcarbonilo, amino, alquil(C1-6)amino, dialquil(C1-6)amino, alquil(C2-6)carbonilamino,

aminocarbonilamino, aminocarbonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilo, dial-quil(C1-6)aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil(C1-6)sulfonilo, alquil(C1-6)aminocarbonilalquilo(C1-6), alcoxi(C1-6)alquilo(C1- 6), carboxialquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)carbonilalquilo(C1-6), alcoxi(C2-6)carbonilamino y alcoxi(C2-6)carbonilaminoalquilo(C1-6).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/GB2007/000310.

Solicitante: UCB PHARMA, S.A..

Nacionalidad solicitante: Bélgica.

Dirección: 60, ALLÉE DE LA RECHERCHE 1070 BRUSSELS BELGICA.

Inventor/es: DAVIS, JEREMY, MARTIN, ARCHIBALD, SARAH CATHERINE, LANGHAM, BARRY, JOHN, HUTCHINGS, MARTIN, CLIVE, NEUSS,JUDI,CHARLOTTE, BROOKINGS,Daniel Christopher, JOHNSON,JAMES ANDREW.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen en el sistema... > C07D495/04 (Sistemas orto-condensados)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/4365 (teniendo el sistema heterociclico el azufre como heteroátomo del ciclo, p. ej. ticlopidina)

PDF original: ES-2471970_T3.pdf

 

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Fragmento de la descripción:

Derivados de tieno-piridina como inhibidores de MEK.

La presente invenciïn se refiere a una clase de derivados de tieno-piridina y a su uso en terapia. Mïs particularmente, la invenciïn se refiere a derivados de tieno[2, 3-b]piridina que estïn sustituidos en la posiciïn 2 con un resto anilino sustituido. Estos compuestos son inhibidores selectivos de las enzimas MEK (MAPKK) , y son por consiguiente beneficiosos como agentes farmacïuticos, especialmente en el tratamiento de condiciones adversas inflamatorias, autoinmunes, cardiovasculares, proliferativas (con inclusiïn de las oncolïgicas) y nociceptivas.

Las enzimas MEK estïn implicadas en una diversidad de funciones fisiolïgicas y patolïgicas que se cree intervienen en una serie de enfermedades humanas. Estas funciones se resumen en los pïrrafos [0004] y [0005] del documento US 2005/0049276 A1.

Los compuestos de uso en la presente invenciïn, al ser inhibidores potentes y selectivos de MEK, son por tanto beneficiosos en el tratamiento y/o la prevenciïn de diversas dolencias humanas. ïstas incluyen trastornos autoinmunes e inflamatorios tales como artritis reumatoide, osteoartritis, esclerosis mïltiple, asma, enfermedad inflamatoria del intestino, psoriasis y rechazo de trasplantes; trastornos cardiovasculares que incluyen trombosis, hipertrofia cardiaca, hipertensiïn, y contractilidad irregular del corazïn (v.g. durante la insuficiencia cardiaca) ; trastornos proliferativos tales como restenosis, y afecciones oncolïgicas que incluyen leucemia, glioblastoma, linfoma, melanoma, y cïnceres humanos de hïgado, huesos, piel, cerebro, pïncreas, pulmïn, mama, estïmago, colon, recto, prïstata, ovario y cuello uterino; asï como trastornos de dolor y nociceptivos, que incluyen dolor crïnico y dolor neuropïtico.

Adicionalmente, los compuestos de uso en la presente invenciïn pueden ser beneficiosos como estïndares farmacolïgicos para uso en el desarrollo de nuevos tests biolïgicos y en la investigaciïn de nuevos agentes farmacolïgicos. Asï, los compuestos de uso en esta invenciïn pueden ser ïtiles como radioligandos en ensayos para detecciïn de compuestos capaces de fijarse a las enzimas MEK humanas.

Inhibidores de MEK basados en un sistema bicïclico de anillos aromïticos condensados unido a un resto anilino sustituido se conocen en la tïcnica. Ejemplos de publicaciones relevantes incluyen WO 2005/051906, WO 2005/023251, USA-2005/0049276, WO 2005/009975, WO 03/077914 y WO 03/077855.

El documento WO 2005/023818 describe una gama extensa de compuestos basados en un sistema bicïclico de anillos aromïticos condensados, que abarca genïricamente derivados de tieno-piridina unidos a un resto anilino sustituido, pero no describe especïficamente en absoluto ningïn compuesto concreto de este tipo. No se adscribe actividad ninguna farmacolïgica discreta, en tïrminos de un mecanismo farmacolïgico identificable, a los compuestos descritos en dicho documento, pero se afirma sin embargo que los mismos son ïtiles inter alia en el tratamiento de enfermedades celulares proliferativas tales como el cïncer. El documento US-A-2003/0220365 es tambiïn relevante en un contexto afïn.

Sin embargo, en ningïn lugar de la tïcnica anterior se encuentra la descripciïn precisa de una clase de derivados de tieno[2, 3-b]piridina unidos en la posiciïn 2 a un resto anilino sustituido. Se ha encontrado ahora que tales compuestos son particularmente valiosos como inhibidores selectivos de las enzimas MEK.

Los compuestos de la presente invenciïn son inhibidores potentes y selectivos de MEK que tienen una afinidad de fijaciïn (CI50) para la enzima MEK1 y/o MEK2 humana de 50 ïM o menos, generalmente de 20 ïM o menos, usualmente de 5 ïM o menos, tïpicamente de 1 ïM o menos, convenientemente de 500 nM o menos, idealmente de 100 nM o menos, y preferiblemente de 20 nM o menos (las personas expertas apreciarïn que una cifra CI50 menor designa un compuesto mïs activo) . Los compuestos de la invenciïn pueden poseer al menos una afinidad selectiva de 10 veces, tïpicamente al menos una afinidad selectiva de 20 veces, convenientemente al menos una afinidad selectiva de 50 veces, e idealmente al menos una afinidad selectiva de 100 veces, para la enzima MEK-1 y/o MEK-2 humana con relaciïn a otras quinasas humanas.

La presente invenciïn proporciona un compuesto de fïrmula (I) , o una sal farmacïuticamente aceptable, solvato o Nïxido del mismo:

en donde R1 representa hidrïgeno, halïgeno o alquilo C1-6;

R2 representa halïgeno o alquilo C1-6;

R3 representa -CONRbRc y

Rb y Rc, cuando se consideran junto con el ïtomo de nitrïgeno al cual estïn unidos ambos, representan azetidin1-il, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homomorfolin-4-il u homopiperazin-1-il, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6 , alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6) , aminoalquilo (C1-6) , (amino) (hidroxi) alquilo (C1-6) , halïgeno, oxo, alquil (C2-6) carbonilo, carboxi, alcoxi (C2-6) carbonilo, dialquil (C1-6) hidrazinilcarbonilo, amino, alquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino, alquil (C2-6) carbonilamino, aminocarbonilamino, aminocarbonilo, alquil (C1-6) aminocarbonilo, dialquil (C1-6) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-6) sulfonilo, alquil (C1-6) aminocarbonilalquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) alquilo (C16) , carboxialquilo (C1-6) , alcoxi (C2-6) carbonilalquilo (C1-6) , alcoxi (C2-6) carbonilamino y alcoxi (C2-6) carbonilaminoalquilo (C1-6) .

La presente invenciïn proporciona tambiïn un compuesto de fïrmula (I) como se ha descrito arriba, o una sal, solvato o N-ïxido farmacïuticamente aceptable del mismo, en donde

R1 y R2 son como se define arriba;

R3 representa –CONRbRc; y

Rb y Rc, cuando se consideran junto con el ïtomo de nitrïgeno al cual estïn unidos ambos, representan azetidin1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, tiomorfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, homopiperidin-1-ilo u homomorfolin-4ilo, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mïs sustituyentes como los definidos anteriormente.

Para uso en medicina, las sales de los compuestos de fïrmula (I) serïn sales farmacïuticamente aceptables. Sin embargo, otras sales pueden ser ïtiles en la preparaciïn de los compuestos de la invenciïn o de sus sales farmacïuticamente aceptables. Sales farmacïuticamente aceptables adecuadas de los compuestos de esta invenciïn incluyen sales de adiciïn de ïcido que pueden, por ejemplo, formarse por mezcla de una soluciïn del compuesto de la invenciïn con una soluciïn de un ïcido farmacïuticamente aceptable tal como ïcido clorhïdrico, ïcido sulfïrico, ïcido metanosulfïnico, ïcido fumïrico, ïcido maleico, ïcido succïnico, ïcido acïtico, ïcido benzoico, ïcido cïtrico, ïcido tartïrico o ïcido fosfïrico. Adicionalmente, en los casos en que los compuestos de la invenciïn llevan un resto ïcido, v.g. carboxi, sales farmacïuticamente aceptables adecuadas de los mismos pueden incluir sales de metal alcalino, v.g. sales de sodio o potasio; sales de metal alcalinotïrreo, v.g. sales de calcio o magnesio; y sales formadas con ligandos orgïnicos adecuados, v.g. sales de amonio cuaternario.

La presente invenciïn incluye dentro de su alcance solvatos de los compuestos de la fïrmula (I) anterior. Tales solvatos pueden formarse con disolventes orgïnicos comunes, v.g. disolventes hidrocarbonados tales como benceno o tolueno; disolventes clorados tales como cloroformo o diclorometano; disolventes alcohïlicos tales como metanol, etanol o isopropanol; disolventes etïreos tales como dietil-ïter o tetrahidrofurano;... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Un compuesto de fïrmula (I) , o una sal farmacïuticamente aceptable, solvato o N-ïxido del mismo:

en donde R1 representa hidrïgeno, halïgeno o alquilo C1-6;

R2 representa halïgeno o alquilo C1-6;

R3 representa -CONRbRc y

Rb y Rc, cuando se consideran junto con el ïtomo de nitrïgeno al cual estïn unidos ambos, representan azetidin1-il, pirrolidin-1-il, piperidin-1-il, morfolin-4-il, tiomorfolin-4-il, piperazin-1-il, homopiperidin-1-il, homomorfolin-4-il u homopiperazin-1-il, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mïs sustituyentes seleccionados entre alquilo C1-6 , alcoxi C1-6, hidroxi, hidroxialquilo (C1-6) , aminoalquilo (C1-6) , (amino) (hidroxi) alquilo (C1-6) , halïgeno, oxo, alquil (C2-6) carbonilo, carboxi, alcoxi (C2-6) carbonilo, dialquil (C1-6) hidrazinilcarbonilo, amino, alquil (C1-6) amino, dialquil (C1-6) amino, alquil (C2-6) carbonilamino, aminocarbonilamino, aminocarbonilo, alquil (C1-6) aminocarbonilo, dialquil (C1-6) aminocarbonilo, aminosulfonilo, alquil (C1-6) sulfonilo, alquil (C1-6) aminocarbonilalquilo (C1-6) , alcoxi (C1-6) alquilo (C16) , carboxialquilo (C1-6) , alcoxi (C2-6) carbonilalquilo (C1-6) , alcoxi (C2-6) carbonilamino y alcoxi (C2-6) carbonilaminoalquilo (C1-6) .

2. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicaciïn 1 donde el resto cïclico –NRbRc representa azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo, y cualquiera de estos grupos puede estar opcionalmente sustituido con uno o mïs sustituyentes tal como se han definido en la reivindicaciïn 1.

3. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicaciïn 1 o en la reivindicaciïn 2 donde el resto cïclico –NRbRc no estï sustituido o estï sustituido con uno o dos sustituyentes tal como se han definido en la reivindicaciïn 1.

4. Un compuesto tal como se reivindica en cualquiera de las reivindicaciones anteriores donde los sustituyentes en el resto cïclico –NRbRc se seleccionan entre alquilo C1-6, alcoxi (C1-6) alquilo (C1-6) , hidroxi, hidroxialquilo (C1-6) , amino, aminoalquilo (C1-6) , carboximetilo, alcoxi (C2-6) carbonilo, alcoxi (C2-6) carbonilalquilo (C1-6) , dialquil (C1-6) amino, alcoxi (C26) carbonilamino y alcoxi (C2-6) carbonilaminoalquilo (C1-6) .

5. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicaciïn 4 donde los sustituyentes en el resto cïclico –NRbRc se seleccionan entre metilo, metoximetilo, hidroxi, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, amino, aminometilo, carboximetilo, tercbutoxicarbonilo, etoxicarbonilmetilo, dimetilamino, terc-butoxicarbonilamino y terc-butoxicarbonilaminometilo.

6. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicaciïn 1 donde el resto cïclico –NRbRc representa 3-hidroxiazetidin1-ilo, 3-aminoazetidin-1-ilo, 3- (aminometil) azetidin-1-ilo, 3- (terc-butoxicarbonilamino) azetidin-1-ilo, 3- (tercbutoxicarbonilaminometil) azetidin-1-ilo, pirrolidin-1-ilo, 2- (metoximetil) pirrolidin-1-ilo, 3-hidroxipirrolidin-1-ilo, 3aminopirrolidin-1-ilo, 3- (terc-butoxicarbonilamino) pirrolidin-1-ilo, 2- (hidroximetil) piperidin-1-ilo, 4-aminopiperidin-1-ilo, 4 (terc-butoxicarbonilamino) piperidin-1-ilo, morfolin-4-ilo, 2- (hidroximetil) morfolin-4-ilo, piperazin-1-ilo, 4-metilpiperazin-1ilo, 2- (hidroximetil) piperazin-1-ilo, 4- (2-hidroxietil) piperazin-1-ilo, 4- (carboximetil) piperazin-1-ilo, 4- (terc-butoxicarbonil) -2 (hidroximetil) piperazin-1-ilo, 4- (etoxicarbonilmetil) piperazin-1-ilo u homopiperazin-1-ilo.

7. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicaciïn 1 representado por la fïrmula (II) y las sales, solvatos y Nïxidos farmacïuticamente aceptables del mismo:

donde:

R12 representa halïgeno; y

R3 es tal como se ha definido en la reivindicaciïn 1.

8. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicaciïn 7 donde R12 representa bromo o yodo.

9. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicaciïn 8 donde R12 es yodo.

10. Un compuesto tal como se reivindica en la reivindicaciïn 1, seleccionado entre los siguientes:

N- (2-fluoro-4-yodofenil) -3-morfolin-4-ilcarbonil) tieno[2, 3-b]piridin-2-amina; N- (2-fluoro-4-yodofenil) -3-[ (4-metilpiperazin-1-il) carbonil]tieno[2, 3-b]piridin-2-amina; [2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il] (pirrolidin-1-il) metanona; ïster terc-butïlico del ïcido (1-{2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-carbonil}piperidin-4-il) carbïmico; dihidroclorhidrato de la (4-aminopiperidin-1-il) amida del ïcido 2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3carboxïlico; ïster terc-butïlico del ïcido (1-{2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-carbonil}azetidin-3-ilmetil) carbïmico; [3- (aminometil) azetidin-1-il]-{2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}metanona; ïster terc-butïlico del ïcido (1-{2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-carbonil}- (3R) -pirrolidin-3-il) carbïmico; ïster terc-butïlico del ïcido (1-{2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-carbonil}- (3S) -pirrolidin-3-il) carbïmico; ïster terc-butïlico del ïcido (1-{2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-carbonil}azetidin-3-il) carbïmico; [ (3R) -3-aminopirrolidin-1-il]-{2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}metanona; [ (3S) -3-aminopirrolidin-1-il]-{2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}metanona; (3-aminoazetidin-1-il]-{2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}metanona; {2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}- (3-hidroxiazetidin-1-il) metanona;

{2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}-[ (3R) -3-hidroxipirrolidin-1-il]metanona; {2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}-[ (3S) -3-hidroxipirrolidin-1-il]metanona; {2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}-[2- (hidroximetil) -piperidin-1-il]metanona; {2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}-[ (3S) -3- (hidroximetil) morfolin-4-il]metanona; ïster terc-butïlico del ïcido 4-{2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-carbonil}- (3R) -3- (hidroximetil) piperazin1-carboxïlico; 2-[4- ({2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}carbonil) piperazin-1-il]etanol; 3- (1, 4-diazepan-1-ilcarbonil) -N- (2-fluoro-4-yodofenil) tieno[2, 3-b]piridin-2-amina; N- (2-fluoro-4-yodofenil) -3- (piperazin-1-ilcarbonil) tieno[2, 3-b]piridin-2-amina; [4- ({2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}carbonil) piperazin-1-il]acetato de etilo; ïcido [4- ({2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}carbonil) piperazin-1-il]acïtico; {2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}-[ (2R) -2- (metoximetil) pirrolidin-1-il]metanona; y {2-[ (2-fluoro-4-yodofenil) amino]tieno[2, 3-b]piridin-3-il}-