DERIVADOS HETEROCÍCLICOS NITROGENADOS Y MEDICAMENTOS DE LOS MISMOS.

Derivados heterocíclicos nitrogenados y medicamentos de los mismos Campo Técnico La presente invención de refiere a un derivado compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno útil como un inhibidor de fosfodiesterasa-4, sus sales o hidratos de los mismos y a un medicamento que comprende el mismo. Más específicamente, se refiere a un agente profiláctico y terapéutico que comprende un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno, sus sales o hidratos de los mismos para enfermedades inflamatorias, asma, enfermedades autoinmunes tales como rechazo de aloinjertos, enfermedad de injerto contra hospedador, reumatismo articular crónico y esclerosis múltiple, septicemia, psoriasis, osteoporosis o diabetes. Técnica Anterior En un grupo de una serie de enzimas de descomposición denominadas fosfodiesterasas (mencionadas en lo sucesivo en el presente documento PDE), se confirmó la presencia de 7 familias de PDE1 a PDE7. Una familia PDE4 es una enzima específica para un mensajero secundario, adenosina-3, 5-monofosfato cíclico (AMP cíclico), y se sabe que regula la concentración de AMP cíclico por descomposición. El AMP cíclico aumenta in vivo después de la estimulación con hormonas, para mostrar una amplia diversidad de acciones fisiológicas tales como la formación de enzimas específicas o la regulación de funciones metabólicas y, por ejemplo, en leucocitos de seres humanos, el AMP cíclico tiene un papel principal en la activación de células y regulación de repuesta inmunitaria. Con estos antecedentes, el significado fisiológico de la PDE4 se ha considerado importante en los últimos años y se espera que un inhibidor de PDE4 pueda funcionar eficazmente como un agente profiláctico y terapéutico contra diversas enfermedades en las que participa el AMP cíclico. Por ejemplo, dado que la PDE4 se encuentra ampliamente en mastocitos, eosinófilos, monocitos, macrófagos, linfocitos T, células epiteliales y músculo liso de las vías respiratorias, se ha propuesto la posibilidad del inhibidor de PDE4 como un agente anti-asmático (Clin. Exp. Allergy, 22, 337-44, 1992) y la posibilidad del inhibidor de PDE4 como un agente para el tratamiento de artritis, caquexia, esclerosis múltiple y septicemia basándose en un informe sobre la inhibición del factor de necrosis tumoral (TNF ) por el inhibidor de PDE4 (Int. J. Immunopharmacol., 15, 409-13, 1993; Int. J. Immunopharmacol., 16, 805-16, 1994). Con estos hallazgos preliminares, se han realizado gran cantidad de informes sobre los compuestos que inhiben PDE4. Por ejemplo, los documentos JP-A 5-229987 y JP-A 9-59255 describen una invención relacionada con compuestos de naftaleno como inhibidores de PDE4. Por otro lado, los documentos JP-B 40-20866 y JP-B 6-192099 describen una invención relacionada con compuestos quinazolina como inhibidores de la producción de TNF . Hasta ahora, la teofilina es famosa como un inhibidor de PDE4, pero es poco específica para la PDE4 e inhibe inespecíficamente a la familia de PDE4, ocasionando así efectos secundarios en vasos sanguíneos cardiacos o en el sistema central. Además, otros inhibidores de PDE4 también causan problemas de nauseas, emesis, cefalea etc. y por lo tanto no se ha creado ningún inhibidor eficaz de PDE4. El documento WO 93/07124 divulga quinazolinas como inhibidores de PDE4 que tienen una sustitución diferente en la posición 4 del anillo de quinolina. El documento WO 97/32853 divulga inhibidores de PDE que son estructuralmente diferentes. - Abdel-Hadi A.Z. et al., Synthesis of New Quinoline Derivatives as Antimicrobial Agent, Pol. J. Pharmacol. - Pharm., Vol. 38, No. 1, (1992), págs. 99-106 - JP 58 088 369 & US 4 499 092 - JP 6 192 099 & EP 0 664 128 - JP 52 299 987 & EP 0 557 016 y - WO 97/32853 A (Ciba Geigy AG [CH]; Manley Paul William [CH] 12 de septiembre de 1997 (1997-09-12) se divulgan compuestos de quinazolina que son estructuralmente diferentes sin mencionar su uso como moduladorres de PDE. Divulgación de la Invención ES 2 367 413 T3 En estas circunstancias, los autores de la presente invención realizaron amplios estudios con el propósito de proporcionar un inhibidor de PDE4 eficaz para las enfermedades inflamatorias y enfermedades inmunitarias. Como resultado, han descubierto que un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que tiene una nueva estructura, sus sales o hidratos de los mismos, muestra actividad superior como un inhibidor de la PDE4, y que también es útil como un inhibidor de la producción de TNF . Adicionalmente, los autores de la presente invención encontraron que el inhibidor de PDE4 de la presente invención tiene la acción de disminuir la glucemia y es útil como un agente profiláctico y terapéutico para la diabetes. Por tanto, han conseguido la presente invención. Es decir, la presente invención se refiere a un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la siguiente fórmula, a sus sales e hidratos de los mismos y a un medicamento que comprende el mismo. 2 en la que el anillo A es un anillo hidrocarburo aromático que puede tener un heteroátomo, el anillo B representa: 1) un anillo hidrocarburo saturado que puede tener un grupo sustituyente, 2) un anillo hidrocarburo insaturado que puede tener un grupo sustituyente, 3) un anillo heterocíclico saturado que puede tener un grupo sustituyente o 4) un anillo heterocíclico insaturado que puede tener un grupo sustituyente, R 1 representa: 1) un átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, 4) un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o 5) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo acilo, R 2 y R 3 son iguales o diferentes y representan: 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo C1-6 que puede tener un grupo sustituyente, 3) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede tener un grupo sustituyente, 4) un grupo alquenilo C2-6 que puede tener un grupo sustituyente o 5) un grupo acilo, R 4 , R 5 , R 6 y R 7 son iguales o diferentes y representan: 1) un átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, 4) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede tener un grupo sustituyente, 5) un grupo arilo que puede tener un grupo sustituyente, 6) un grupo alcoxi C1-6 que puede tener un grupo sustituyente, 7) un grupo cicloalcoxi C3-7 que puede tener un grupo sustituyente, 8) un grupo aril alcoxi que puede tener un grupo sustituyente, o 9) un grupo alquiltio C1-6 que puede tener un grupo sustituyente, 10) un grupo hidroxilo, 11) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo acilo, 12) un grupo nitro, 13) un grupo ciano, 14) un grupo carboxilo o 15) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, o 16) R 3 , R 4 , R 5 y R 6 adyacentes pueden combinarse para formar un anillo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6, y siendo el anillo un anillo que puede formar un anillo heterocíclico que contiene uno o más átomos seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, L representa: ES 2 367 413 T3 1) un enlace sencillo, 2) un grupo alquileno C1-6 que puede tener un grupo sustituyente, 3) un grupo alquenileno C2-6 que puede tener un grupo sustituyente, 4) un grupo alquinileno C2-6 que puede tener un grupo sustituyente, o 5) un grupo representado por la fórmula -E-G- (en la que E representa: 3 G representa: a) un átomo de oxígeno, b) un átomo de azufre, c) fórmula -CO-, d) -SO-, e) -SO2-, f) -N(R 8 )- (en la que R 8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo acilo), g) -N(R 9 )-CO- (en la que R 9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6) o h) -(CH2)m- que puede tener un grupo sustituyente (en la que m es un número entero de 0 a 6), y a) un grupo sulfonilo, b) fórmula -N(R 10 )- (en la que R 10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo acilo), o c) (CH2)n- (en la que n es un número entero de 0 a 6)), y X e Y son ambos átomos de nitrógeno. Además, la presente invención proporciona un inhibidor de fosfodiesterasa-4 que comprende el compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que se ha mencionado anteriormente, su sal o hidratos del mismo. Además, proporciona un inhibidor de producción de TNF, que comprende el compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que se ha mencionado anteriormente, su sal o hidratos del mismo. Además, proporciona una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que se ha mencionado anteriormente, su sal o hidratos del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. Además, proporciona el uso del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno que se ha mencionado anteriormente, su sal... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno representado por la siguiente fórmula, su sal o hidratos del mismo. en la que el anillo A es un anillo hidrocarburo aromático que puede tener un heteroátomo, el anillo B representa: 1) un anillo hidrocarburo saturado que puede tener un grupo sustituyente, 2) un anillo hidrocarburo insaturado que puede tener un grupo sustituyente, 3) un anillo heterocíclico saturado que puede tener un grupo sustituyente o 4) un anillo heterocíclico insaturado que puede tener un grupo sustituyente, R 1 representa: 1) un átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, 4) un grupo alcoxi C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno o 5) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo acilo, R 2 y R 3 son iguales o diferentes y representan: 1) un átomo de hidrógeno, 2) un grupo alquilo C1-6 que puede tener un grupo sustituyente, 3) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede tener un grupo sustituyente, 4) un grupo alquenilo C1-6 que puede tener un grupo sustituyente o 5) un grupo acilo, R 4 , R 5 , R 6 y R 7 son iguales o diferentes y representan: 1) un átomo de hidrógeno, 2) un átomo de halógeno, 3) un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno, 4) un grupo cicloalquilo C3-7 que puede tener un grupo sustituyente, 5) un grupo arilo que puede tener un grupo sustituyente, 6) un grupo alcoxi C1-6 que puede tener un grupo sustituyente, 7) un grupo cicloalcoxi C3-7 que puede tener un grupo sustituyente, 8) un grupo aril alcoxi que puede tener un grupo sustituyente o 9) un grupo alquiltio C1-6 que puede tener un grupo sustituyente, 10) un grupo hidroxilo, 11) un grupo amino que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6 o un grupo acilo 12) un grupo nitro, 13) un grupo ciano, 14) un grupo carboxilo o 15) un grupo alcoxi C1-6-carbonilo, o 16) R 3 , R 4 , R 5 y R 6 vecinos pueden estar combinados para formar un anillo que puede estar sustituido con un grupo alquilo C1-6, y el anillo puede formar un anillo heterocíclico que contiene uno o más átomos seleccionados entre el grupo que consiste en un átomo de nitrógeno, un átomo de oxígeno y un átomo de azufre, L representa: 1) un enlace sencillo, ES 2 367 413 T3 2) un grupo alquileno C1-6 que puede tener un grupo sustituyente, 3) un grupo alquenileno C2-6 que puede tener un grupo sustituyente, 4) un grupo alquinileno C2-6 que puede tener un grupo sustituyente o 5) un grupo representado por la fórmula -E-G- (en la que E representa: G representa: ES 2 367 413 T3 a) un átomo de oxígeno, b) un átomo de azufre, c) la fórmula -CO-, d) -SO-, e) -SO2-, f) -N(R 8 )- (en la que R 8 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo acilo), g) -N(R 9 )-CO- (en la que R 9 representa un átomo de hidrógeno o un grupo alquilo C1-6) o h) -(CH2)m- (en la que m es un número entero de 0 a 6) que puede tener un grupo sustituyente, y a) un grupo sulfonilo, b) la fórmula -N(R 10 )- (en la que R 10 representa un átomo de hidrógeno, un grupo alquilo C1-6 o un grupo acilo) o c) -(CH2)n- (en la que n es un número entero de 0 a 6)), y X e Y son ambos átomos de nitrógeno. 2. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que el anillo A es un anillo benceno, un anillo naftaleno, un anillo piridina o un anillo tiofeno. 3. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que el anillo B es un anillo hidrocarburo C3-7 que puede tener un grupo sustituyente, un anillo aromático que puede tener un grupo sustituyente o un anillo heterocíclico aromático que puede tener un grupo sustituyente. 4. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que el anillo B es un anillo hidrocarburo C3-7 que puede tener un grupo sustituyente, un anillo benceno que puede tener un grupo sustituyente, un anillo naftaleno que puede tener un grupo sustituyente, un anillo piridina que puede tener un grupo sustituyente, un anillo pirrol que puede tener un grupo sustituyente, un anillo quinolina que puede tener un grupo sustituyente, un anillo imidazopiridina que puede tener un grupo sustituyente, un anillo isoindol, un anillo ftalimida o un anillo benceno que puede estar sustituido con un grupo alquileno dioxi. 5. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que el anillo A es un anillo benceno que puede tener un grupo sustituyente, y el anillo B es un anillo hidrocarburo C3- 7 que puede tener un grupo sustituyente, un anillo benceno que puede tener un grupo sustituyente o un grupo piridina que puede tener un grupo sustituyente. 6. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que R 1 es un átomo de hidrógeno. 7. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que R 2 y R 3 son iguales o diferentes y representan un hidrógeno o un grupo alquilo C1-6 que puede estar sustituido con un átomo de halógeno. 8. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que R 3 es un grupo metilo o un grupo etilo, y R 3 es un átomo de hidrógeno. 9. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que R 4 , R 5 , R 6 y R 7 son iguales o diferentes y representan un átomo de hidrógeno, un grupo hidroxilo, un grupo alcoxi C1-6 que puede tener un grupo sustituyente, un grupo cicloalquilo C3-7 que puede tener un grupo sustituyente o un grupo aril alcoxi que puede tener un grupo sustituyente. 10. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que tanto R 4 como R 7 son átomos de hidrógeno, R 5 y R 6 son iguales o diferentes y representan un grupo metoxi, grupo etoxi, grupo hidroxilo o grupo benciloxi que puede estar sustituido con un átomo de halógeno. 11. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que L es un enlace sencillo. 12. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que L es una cadena alquileno C1-6 que puede tener un grupo sustituyente, una cadena alquenileno C1-6 que puede tener un grupo sustituyente o una cadena alquinileno C2-6 que puede tener un grupo sustituyente. 13. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que L es un grupo representado por -N(R 9 )-CO-(CH2)n- (en la que R 9 tiene los mismos significados que se han definido anteriormente y n es un número entero de 0 a 6). 66 ES 2 367 413 T3 14. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que L es un grupo representado por la fórmula -N(R 8 )-(CH2)n- (en la que R 8 y n tienen los mismos significados que se han definido anteriormente). 15. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que L es -CH2-, -(CH2)2-, -(CH2)3-, -CH=CH- o -C=C-. 16. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, su sal o hidratos del mismo, en el que L es la fórmula -NH-CO-, -N(CH3)-CO-, -CO-NH-, -NH-SO2- o -NH-CO-NH-. 17. El compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según la reivindicación 1, que es 6,7-dimetoxi-4-[3-(3,4dimetoxi-benzoilamino)fenil]-2-metilaminoquinazolina,4-[3-(3-cloro-4-metoxibenzoilamino)fenil]-6,7-dimetoxi-2metilaminoquinazolina, 6,7-dimetoxi-2-metilamino-4-[3-(4-piridinacarbonilamino)fenil]quinazolina, 6,7-dimetoxi-2metilamino-4-[3-(6-metilaminonicotinoilamino)fenil]quinazolina,6,7-dimetoxi-2-metilamino-4-[3-(3quinolil)fenil]quinazolina, 6,7-dimetoxi-2-metilamino-4-[3-(5-metilsulfinil-3-piridil)fenil]quinazolina, 6,7-dietoxi-2metilamino-4-[3-(3-quinolil)fenil]quinazolina, 6,7-dietoxi-2-metilamino-4-[3-(5-metiltio-3-piridil)fenil]quinazolina o 6,7dietoxi-2-metilamino-4-[3-(5-metilsulfinil-3-piridil)fenil]quinazolina, su sal o hidratos del mismo. 18. Un inhibidor de fosfodiesterasa-4 que comprende el compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, su sal o hidratos del mismo. 19. Un inhibidor de producción de TNF , que comprende el compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, su sal o hidratos del mismo. 20. Una composición farmacéutica que comprende una cantidad farmacológicamente eficaz de un compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, su sal o hidratos del mismo y un vehículo farmacéuticamente aceptable. 21. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, que es un agente para prevenir o tratar enfermedades frente a las que una acción inhibidora sobre la fosfodiesterasa-4 es eficaz para terapia. 22. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, que es un agente para prevenir y tratar enfermedades inflamatorias. 23. La composición farmacéutica según la reivindicación 20, que es un agente para prevenir y tratar artritis. 24. La composición farmacéutica según la reivindicación 20 como un agente inmunosupresor. 25. La composición farmacéutica según la reivindicación 20 como un agente para prevenir y tratar diabetes. 26. La composición farmacéutica según la reivindicación 20 como un agente para prevenir y tratar asma, una enfermedad autoinmune, rechazo de aloinjerto, enfermedad de injerto contra huésped, reumatismo articular crónico, esclerosis múltiple, septicemia, psoriasis y osteoporosis. 27. Uso del compuesto heterocíclico que contiene nitrógeno según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 17, su sal o hidratos del mismo en la producción de un inhibidor de fosfodiesterasa-4. 67