Compuestos de beta- y gamma-aminoisoquinolinamida y compuestos de benzamida sustituida.

Compuesto de fórmula (I): **Fórmula**

o cualquier isómero óptico, diastereómero

, enantiómero, tautómero, sal fisiológicamente aceptable o solvato fisiológicamente aceptable del mismo;

en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4,

carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros, o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como máximo 8 átomos miembros;

en la que uno de R3 y R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, y el otro de R3 y R4 es hidrógeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuración o bien "R" o bien "S"; y

en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrógeno, hidroxilo, halógeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2009/051569.

Solicitante: AERIE PHARMACEUTICALS, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 7020 Kit Creek Road, Suite 270 P.O. Box 12320 Research Triangle Park, NC 27709 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: DELONG,MITCHELL A, STURDIVANT,JILL MARIE, ROYALTY,SUSAN M.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO... > Preparaciones medicinales que contienen ingredientes... > A61K31/472 (Isoquinoleínas no condensadas, p. ej. papaverina)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen a la vez... > C07D405/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D409/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D401/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA > CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE > ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS... > Medicamentos para tratar los trastornos de los sentidos > A61P27/06 (Agentes antiglaucoma o mióticos)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D417/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de... > C07D333/24 (Radicales sustituidos por átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo más un enlace a halógeno, p. ej. radicales éster o nitrilo)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más... > C07D413/12 (unidos por una cadena que contiene heteroátomos como enlaces de cadena)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína... > C07D217/02 (con sólo átomos de hidrógeno o radicales que contienen solamente átomos de carbono o hidrógeno unidos directamente a los átomos de carbono de los ciclos que contienen nitrógeno; Alquileno-disoquinoleínas)
  • SECCION C — QUIMICA; METALURGIA > QUIMICA ORGANICA > COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares... > Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína... > C07D217/24 (Atomos de oxígeno)

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Fragmento de la descripción:

Compuestos de beta- y gamma-aminoisoquinolinamida y compuestos de benzamida sustituida.

La presente invenciïn se refiere a compuestos de beta y gamma-aminoisoquinolinamida que afectan a la funciïn de cinasas en una cïlula y que son ïtiles como agentes terapïuticos o con agentes terapïuticos. En particular, estos compuestos son ïtiles en el tratamiento de enfermedades oculares tales como glaucoma, para el tratamiento de enfermedades cardiovasculares y para enfermedades caracterizadas por crecimiento anïmalo, tales como cïnceres.

Una variedad de hormonas, neurotransmisores y sustancias biolïgicamente activas controlan, regulan o ajustan las funciones de organismos vivos por medio de receptores especïficos ubicados en membranas celulares. Muchos de estos receptores median en la transmisiïn de seïales intracelulares activando proteïnas de uniïn a nucleïtidos de guanina (proteïnas G) a las que estï acoplado el receptor. Tales receptores se denominan genïricamente receptores acoplados a proteïnas G (GPCR) e incluyen, entre otros, receptores a-adrenïrgicos, receptores 1adrenïrgicos, receptores opioides, receptores cannabinoides y receptores de prostaglandinas. Los efectos biolïgicos de la activaciïn de estos receptores no son directos sino que estïn mediados por una gran cantidad de proteïnas intracelulares. La importancia de estas proteïnas secundarias se ha reconocido e investigado sïlo recientemente como puntos de intervenciïn en estados patolïgicos. Una de las clases mïs importantes de estos efectores posteriores es la clase de “cinasas”.

Las diversas cinasas desempeïan por tanto papeles importantes en la regulaciïn de diversas funciones fisiolïgicas. Por ejemplo, se ha implicado a las cinasas en varios estados patolïgicos, incluyendo, pero sin limitarse a: indicaciones cardiacas tales como angina de pecho, hipertensiïn esencial, infarto de miocardio, arritmias ventriculares y supraventriculares, insuficiencia cardiaca congestiva, aterosclerosis, insuficiencia renal, diabetes, indicaciones respiratorias tales como asma, bronquitis crïnica, broncoespasmo, enfisema, obstrucciïn de las vïas respiratorias, indicaciones respiratorias superiores tales como rinitis, alergias estacionales, enfermedad inflamatoria, inflamaciïn en respuesta a lesiïn, artritis reumatoide. La importancia de inhibidores de MAPK p38 en particular como nuevos fïrmacos para la artritis reumatoide se ve reflejada por el gran nïmero de compuestos que se han desarrollado a lo largo de los ïltimos aïos (J. Westra y P. C. Limburg Mini-Reviews in Medicinal Chemistr y volumen 6, nïmero 8, agosto de 2006) . Otros estados incluyen enfermedad inflamatoria del intestino crïnica, glaucoma, hipergastrinemia, indicaciones gastrointestinales tales como trastorno ïcido/pïptico, esofagitis erosiva, hipersecreciïn gastrointestinal, mastocitosis, reflujo gastrointestinal, ïlcera pïptica, sïndrome de Zollinger-Ellison, dolor, obesidad, bulimia nerviosa, depresiïn, trastorno obsesivo-compulsivo, malformaciones de ïrganos (por ejemplo, malformaciones cardiacas) , enfermedades neurodegenerativas tales como enfermedad de Parkinson y enfermedad de Alzheimer, esclerosis mïltiple, infecciïn por Epstein-Barr y cïncer (Nature Reviews Drug Discover y 2002, 1: 493-502) . En otros estados patolïgicos, el papel de las cinasas sïlo ahora estï quedando claro. La retina es un tejido complejo compuesto por mïltiples capas celulares interconectadas, altamente especializado para transformar la luz y el color en seïales elïctricas que se perciben por el cerebro. El daïo o la muerte de las cïlulas primarias que detectan la luz, los fotorreceptores, da como resultado efectos devastadores sobre la visiïn. A pesar de la identificaciïn de numerosas mutaciones que provocan degeneraciones de la retina heredadas, los mecanismos celulares y moleculares que conducen desde las mutaciones primarias hasta la apoptosis de los fotorreceptores no se entienden bien, aunque pueden implicar la ruta de wnt (AS Hackam “The Wnt Signaling Pathway in Retinal Degeneration” IUBMB Life volumen 57, nïmero 6/junio de 2005) .

El ïxito del inhibidor de tirosina cinasas ST1571 (Gleevec) en el tratamiento de leucemia mielïgena crïnica (Nature Reviews Drug Discover y 2003, 2: 296-313) ha estimulado considerables esfuerzos para desarrollar otros inhibidores de cinasas para el tratamiento de una amplia gama de otros cïnceres (Nature Reviews Cancer 2003, 3: 650-665) . El equilibrio entre la iniciaciïn y la inactivaciïn de seïales intracelulares determina la intensidad y duraciïn de la respuesta de los receptores a estïmulos tales como agonistas. Cuando se produce la desensibilizaciïn, la mediaciïn o regulaciïn de la funciïn fisiolïgica mediada o regulada por las proteïnas G a las que estïn acoplados los receptores se reduce o se previene. Por ejemplo, cuando se administran agonistas para tratar una enfermedad o un estado mediante la activaciïn de determinados receptores, los receptores se desensibilizan de una manera relativamente rïpida a partir de la acciïn de las GRK de manera que la administraciïn del agonista puede no dar como resultado ya la activaciïn terapïutica de los receptores apropiados. En ese momento, la administraciïn del agonista ya no permite un control suficiente o eficaz de o influir en la enfermedad o el estado que se pretende tratar.

En vista del papel que tienen las cinasas en muchos estados patolïgicos, hay una necesidad urgente y continua de ligandos de molïcula pequeïa que inhiban o modulen la actividad de cinasas. Sin querer restringirse a la teorïa, se cree que la modulaciïn de la actividad de cinasas por los compuestos de la presente invenciïn es responsable de sus efectos beneficiosos.

En un primer aspecto de la invenciïn, se proporciona un compuesto segïn la fïrmula I:

en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros,

o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros; y

en la que uno de R3 y R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, y el otro de R3 y R4 es hidrïgeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuraciïn o bien “R” o bien “S”; y

en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, halïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.

En un segundo aspecto de la invenciïn, se proporciona un compuesto segïn la fïrmula II:

en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros;

o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y al menos 8 ïtomos miembros; y

en la que uno de R3, R4 y R5 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, y los otros dos de R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrïgeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuraciïn... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Compuesto de fïrmula (I) :

o cualquier isïmero ïptico, diastereïmero, enantiïmero, tautïmero, sal fisiolïgicamente aceptable o solvato 5 fisiolïgicamente aceptable del mismo;

en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros, o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros;

en la que uno de R3 y R4 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, y el otro de R3 y R4 es hidrïgeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuraciïn o bien “R” o bien “S”;

y

en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, halïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.

2. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que uno de R3 y R4 es alquilo C1-C8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, y en particular,

en el que el otro de R3 y R4 es hidrïgeno,

o en el que R1 y R2 son, independientemente, hidrïgeno o metilo,

o en el que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, cloro o flïor.

3. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en el que uno de R3 y R4 es fenilo monosustituido, fenilo no sustituido, tienilo monosustituido o tienilo no sustituido.

4. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, que tiene una fïrmula de:

X R3 R2 R1

H (S) -C6H5 H H

H (R) -C6H5 H H

OH (S) -C6H5 H H

OH (R) -C6H5 H H

OH (S) -C6H5 Me Me

H (ï) -o-cloro-C6H4 H H

OH (ï) -o-cloro-C6H4 H H

H (ï) -p-fluoro-C6H4 H H

OH (ï) -p-fluoro-C6H4 H H

H (S) -3-tienilo H H

OH (S) -3-tienilo H H

H (S) -3-tienilo Me Me

OH (S) -3-tienilo Me Me

H (S) -2-tienilo Me Me

o la fïrmula:

X R4 R2 R1

OH (ï) -3-tienilo Me Me

H C6H5 H H

H C6H5 Me Me

OH C6H5 H H

o la fïrmula:

o la fïrmula:

5. Compuesto de fïrmula (II) :

o cualquier isïmero ïptico, diastereïmero, enantiïmero, tautïmero, sal fisiolïgicamente aceptable o solvato fisiolïgicamente aceptable del mismo;

X R1 R2 R3

H (S) -C6H5 Me Me

H (R) -3-tienilo H H

OH (R) -3-tienilo H H

H (S) -2-tienilo H H

OH (S) -2-tienilo H H

OH (S) -2-tienilo Me Me

H (R) -CH2-3-tienilo H H

H (S) -CH2-2-tienilo H H

H (S) -2-furilo H H

H (S) -3-piridilo H H

H (S) -2-metoxi-5-piridilo H H

(trans) -N- (isoquinolin-6-il) -4-fenilpirrolidin-3carboxamida (trans) -4- (4-fluorofenil) -N- (isoquinolin-6il) pirrolidin-3-carboxamida

(trans) -N- (isoquinolin-6-il) -4- (tiofen-3il) pirrolidin-3-carboxamida N- (isoquinolin-6-il) azetidin-3-carboxamida

X R1 R2 R3

H (ï) -3-tienilo H H

H (ï) -3-tienilo Me Me

H C6H5 Me H

H 4-fluoro-C6H4 H H

en la que R1 y R2 son, independientemente, hidrïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, alquinilo C2-C4, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4; o R1 y R2 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros, o R1 y R3 se combinan para formar un anillo de heterocicloalquilo de al menos 5 y como mïximo 8 ïtomos miembros;

en la que uno de R3, R4 y R5 es un grupo arilo, un grupo heteroarilo, un grupo cicloalquilo, un grupo heterocicloalquilo, alquilo C1-C8, alquenilo C2-C8 o alquinilo C2-C8, y los otros dos de R3, R4 y R5 son, independientemente, hidrïgeno o alquilo C1-C4, estando los estereocentros independientemente en la configuraciïn o bien “R” o bien “S”; y

en la que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, halïgeno, alquilo C1-C4, alquenilo C2-C4, 15 alquinilo C2-C4, amino, nitro, ciano, carbonilo C1-C4, carbonilamino C1-C4, alcoxilo C1-C4, sulfonilo C1-C4, sulfonilamino C1-C4, tioalquilo C1-C4 o carboxilo C1-C4.

6. Compuesto segïn la reivindicaciïn 5, en el que uno de R3, R4 y R5 es alquilo C1-C8, cicloalquilo, heterocicloalquilo, arilo o heteroarilo, y en particular,

en el que los otros de R3, R4 y R5 son hidrïgeno, 20 o en el que R1 y R2 son, independientemente, hidrïgeno o metilo,

o en el que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, cloro o flïor.

7. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 5 ï 6, en el que uno de R3, R4 y R5 es fenilo monosustituido, fenilo no sustituido, tienilo monosustituido o tienilo no sustituido.

8. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 3 ï 7, en el que el sustituyente es flïor, cloro o 25 ciano.

9. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 5, en el que R1 y R2 son grupos metilo o hidrïgeno, R4 es un grupo arilo o heteroarilo, R3 es hidrïgeno y X2 es hidrïgeno.

10. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 5, en el que X1 y X2 son, independientemente, hidrïgeno, hidroxilo, cloro o flïor.

11. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1, en el que uno de R3 y R4 es arilo o heteroarilo.

12. Compuesto segïn la reivindicaciïn 1 ï 5, en el que X1 es hidroxilo y X2 es hidrïgeno.

13. Composiciïn que comprende un compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 y un portador.

14. Compuesto segïn una cualquiera de las reivindicaciones 1-12 para su uso en el tratamiento de una enfermedad que comprende al menos una de enfermedad ocular, trastorno ïseo, obesidad, enfermedad

cardiaca, enfermedad hepïtica, enfermedad renal, pancreatitis, cïncer, infarto de miocardio, alteraciïn gïstrica, hipertensiïn, control de la fecundidad, trastornos del crecimiento del cabello, congestiïn nasal, trastorno de vejiga neurogïnica, trastorno gastrointestinal y trastorno dermatolïgico.

15. Compuesto para su uso segïn la reivindicaciïn 14, en el que la enfermedad comprende una enfermedad

ocular y, en particular, en el que la enfermedad ocular comprende glaucoma o una enfermedad ocular 10 neurodegenerativa.