Un compuesto de fórmula IV:

Compuestos de bencisoxazol-piperazina y procedimientos de uso.

Campo de la invención

La invención se refiere a procedimientos para tratar trastornos del sueño y composiciones útiles en estos procedimientos.

Antecedentes de la invención

La dificultad de conciliar el sueño o permanecer dormido es una cuestión médica significativa que surge por una diversidad de razones. A veces, estos problemas surgen a partir de estados endógenos como la apnea del sueño o insomnio. Otras veces, estos problemas surgen a partir de tensiones exógenas como el efecto interruptor de esquemas de trabajo cambiantes y "desacomodación horaria". Ya sea causada por una fuente endógena o exógena, la dificultad de conciliar el sueño o permanecer dormido puede dar lugar a problemas de sueño que afectan a la salud, calidad de vida y seguridad en los afectados.

Los tratamientos farmacéuticos existentes para inducir el sueño incluyen sedantes o hipnóticos como derivados de benzodiazepinas y barbitúricos. Estos tratamientos tienen numerosos inconvenientes, que incluyen insomnio, aparición retardada de los efectos sedantes deseados, persistencia de los efectos sedantes después del período de sueño deseado y efectos secundarios debido a una actividad no específica como déficit sicomotores y de memoria miorrelajación y arquitectura de sueño perturbado que incluye inhibición del sueño REM. Adicionalmente, los sedantes y los hipnóticos pueden inducir formación de hábito, pueden perder su eficacia después de un uso prolongado y pueden ser metabolizados más lentamente por algunas personas.

Consecuentemente, los facultativos a menudo recomiendan o recetan antihistaminas como un tratamiento más suave para los trastornos del sueño cuando los hipnóticos son menos apropiados. Sin embargo, muchas antihistaminas adolecen de un cierto número de efectos secundarios. Estos efectos secundarios incluyen la prolongación del intervalo QT en electrocardiograma del sujeto, así como efectos secundarios del sistema nervioso central (CNS) como un tono muscular disminuido y párpados caídos. Finalmente, estos compuestos pueden unirse a receptores muscarínicos, lo que conduce a efectos secundarios anti-colinérgicos como visión borrosa, sequedad de boca, estreñimiento, problemas urinarios, confusión y ansiedad.

Los documentos WO 97/21439 y WO 02/066446 se refieren al uso de derivados de 1-{4-[4-aril(o heteroaril)-1-piperazinil]-butil}-1H-azol para la preparación de medicamentos para ser usados en el tratamiento de trastornos obsesivos-compulsivos, apnea del sueño, disfunciones sexuales, emesis y enfermedad del transportista. Marcello Leopoldo et al., en la publicación J Med. Chem., 2004 Vol. 47, 26, páginas 6616-6624 se refieren al estudio de N-(1,2,3,4-tertrahidronaftalen-1-il)-4-aril-1-piperazinilalquilamidas como una clase de agentes receptores de 5-hidroxitriptamina.

Como consecuencia, hay una necesidad de tratamientos favorecedores del sueño con efectos secundarios reducidos. Adicionalmente, aunque algunos compuestos inductores del dueño conocidos son eficaces para tratar el insomnio de comienzo del sueño, es decir, una dificultad del sujeto para conciliar el sueño, no hay actualmente fármacos indicados para tratar el insomnio de mantenimiento del sueño, es decir, mantener el sueño de un sujeto durante un período de sueño normal después de conciliar el sueño. Por lo tanto, hay también una necesidad de tratamientos farmacéuticos mejorados para mantener el sueño en sujetos que necesitan este tratamiento.

Sumario de la invención

La presente invención se refiere a compuestos de bencisoxazol que modulan el sueño.

En un aspecto, la invención se refiere a un compuesto de fórmula IV:

o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo en la que t es 1 ó 2; R₁, R₂, R₃ y R₄ son independientemente H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, OH, OCH₃, CH₂OCH₃, o CH₂OCH₂CH₃; R₅-R₆ son H, CH₃, CH₂CH₃ o R₅ y R₆, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño de 3, 4, 5, 6 ó 7 y Z se selecciona entre CO₂H, CONHS(O)₂-alquilo, CONHS(O)₂-cicloalquilo, CONHS(O)₂-heteroalquilo y tetrazol.

En una realización, R₁, R₂, R₃ y R₄ son cada uno H. En otra realización, R₁, R₃ y R₄ son cada uno H. En otra realización, R₁, R₂ y R₄ son cada uno H. En otra realización, al menos uno de R₂ y R₃ no es H. En otra realización. R₂ y R₃ no son H. En otra realización, R₁ es H. En otra realización, al menos uno de R₂ y R₃ se selecciona entre CH₃ o OCH₃. En otra realización, R₂ es CH₃. En otra realización R₃ es CH₃. En otra realización, R₃ es OCH₃.

En una realización, t es 1. En otra realización, t es 2.

En una realización, R₅ y R₆ son cada uno H. En otra realización, R₅ y R₆ son cada uno metilo. En otra realización, R₅ y R₆ son cada uno etilo. En otra realización R₅ y R₆, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro-ciclopropilo.

En una realización Z es COOH. En otra realización, Z se selecciona entre CONHS(O)₂-alquilo, y CONHS(O)₂-heteroalquilo. En otra realización, Z es CONHS(O)₂-CH₃. En otra realización, Z es CONHS(O)₂-CH(CH₃)₂. En otra realización, Z es

En una realización, la sal es una sal por adicción de ácidos. En otra realización, la sal es una sal de hidrocloruro. En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto seleccionado entre:

En otro aspecto, la invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de fórmula IV:

en la que t es 1 ó 2; R₁, R₂, R₃ y R₄ son independientemente H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, OH, OCH₃, CH₂OCH₃, o CH₂OCH₂CH₃; R₅-R₆ son H, CH₃, CH₂CH₃ o R₅ y R₆, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño de 3, 4, 5, 6 ó 7 y Z se selecciona entre CO₂H, CONHS(O)₂-alquilo, CONHS(O)₂-cicloalquilo, CONHS(O)₂-heteroalquilo y tetrazol.

En otro aspecto, la invención se refiere a un compuesto representado por la fórmula IV:

o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo, en la que t es 1 ó 2; R₁, R₂, R₃ y R₄ son independientemente H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, OH, OCH₃, CH₂OCH₃, o CH₂OCH₂CH₃; R₅-R₆ son H, CH₃, CH₂CH₃ o R₅ y R₆, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño de 3, 4, 5, 6 ó 7 y Z se selecciona entre CO₂H, CONHS(O)₂-alquilo, CONHS(O)₂-cicloalquilo, CONHS(O)₂-heteroalquilo y tetrazol; para ser usado en el tratamiento de un trastorno del sueño.

En otra realización, el trastorno del sueño se selecciona entre el grupo que consiste en insomnio, hipersomnio, narcolepsia, síndrome...

1. Un compuesto de fórmula IV:

o una sal farmacéuticamente eficaz del mismo en la que t es 1 ó 2;

R₁, R₂, R₃ y R₄ son independientemente H, F, Cl, Br, CF₃, CH₃, OH, OCH₃, CH₂OCH₃, o CH₂OCH₂CH₃;

R₅-R₆ son H, CH₃, CH₂CH₃ o R₅ y R₆, junto con el átomo de carbono al que están unidos, están conectados para formar un anillo espiro con un tamaño de 3 a 7;

y Z se selecciona entre CO₂H, CONHS(O)₂-alquilo, CONHS(O)₂-cicloalquilo, CONHS(O)₂-heteroalquilo y tetrazol;

en que alquilo es alquilo de cadena linea de C₁-C₆ o alquilo ramificado de C₃-C₆;

cicloalquilo es un grupo cicloalquilo que tiene 3 a 8 átomos de carbono en su estructura anular;

heteroalquilo es un grupo alquilo o cicloalquilo como se definieron anteriormente que contiene al menos un heteroátomo seleccionado entre nitrógeno, oxígeno, azufre y fósforo; y

tetrazol es

2. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₁, R₂, R₃ y R₄ son cada uno H.

3. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₁, R₃ y R₄ son cada uno H.

4. El compuesto de la reivindicación 1, en el que R₁, R₂ y R₄ son cada uno H.

5. El compuesto de la reivindicación 1, en el que t es 1.

6. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto selecciona entre:

7. El compuesto de la reivindicación 1, en el que el compuesto es

8. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, o una sal del mismo y al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable.

9. Una formulación, que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, y al menos un agente terapéutico de una medicación de distribución con o sin receta médica disponible en el comercio.

10. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en terapia.

11. Un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, para su uso en el tratamiento de un trastorno del sueño.

12. Uso de un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-7, en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de un trastorno del sueño.

13. Un compuesto de la reivindicación 11 o el uso de la reivindicación 12, en que el trastorno del sueño se selecciona entre insomnio, hipersomnio, narcolepsia, síndrome de apnea del sueño, parasomnia y anormalidad del ritmo circadiano.

14. Un compuesto de la reivindicación 11 en uso de la reivindicación 12, en que el trastorno del sueño es insomnio.