2-Benzotiofenil y 2-naftil-oxazolidinonas y sus análogos azaisósteros como agentes antibacterianos.

Un compuesto de fórmula (I)

en la que

R1 representa hidrógeno,

alcoxi (C1-4) o halógeno;

R2 representa hidrógeno o alcoxi (C1-4);

U representa N o CH;

V representa N o CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno;

W representa *-CH≥CRa-, *-N≥CH- o S, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo decarbono que conecta V y W y en el que Ra 10 representa hidrógeno o halógeno;

X representa N o CRc, en el que Rc es hidrógeno, alquilo (C1-4) o halógeno;

con la condición de que el grupo de fórmula (D).

2. Benzotiofenil y 2-naftil-oxazolidinonas y sus análogos azaisósteros como agentes antibacterianos La presente invención se refiere a las 2-benzotiofenil y 2-naftil oxazolidinonas novedosas y sus análogos azaisósteros, una composición farmacéutica antibacteriana que las contiene y el uso de estos compuestos en la elaboración de un medicamento para el tratamiento de infecciones (por ejemplo, infecciones bacterianas) . Estos compuestos son agentes antimicrobianos útiles eficaces frente a una diversidad de patógenos humanos y veterinarios que incluyen entre otras bacterias y micobacterias aeróbicas y anaeróbicas, Gram-positivas y Gramnegativas.

El uso intensivo de antibióticos ha ejercido una presión evolutiva selectiva en los microorganismos para producir mecanismos de resistencia basados en su genética. La medicina moderna y el comportamiento socioeconómico empeoran el problema de desarrollo de resistencia mediante la creación de situaciones de crecimiento lento para los microbios patógenos, por ejemplo en las articulaciones artificiales, y mediante el soporte de los depósitos en el huésped a largo plazo, por ejemplo en los pacientes inmunocomprometidos.

En entornos hospitalarios, un número creciente de cepas de Staphylococcus aureus, Streptococcus pneumoniae, Enterococcus spp., y Pseudomonas aeruginosa, fuentes principales de infecciones, se están convirtiendo en resistentes a múltiples fármacos y por lo tanto difíciles si no imposibles de tratar:

-S. aureus es resistente a º-lactamas, quinolonas y ahora incluso a la vancomicina;

-S. pneumoniae se está volviendo resistente a los antibióticos de penicilina o de quinolona e incluso a nuevos macrólidos;

-Enteroccocci son resistentes a la quinolona y a la vancomicina y los antibióticos de º-lactama no son eficaces frente a estas cepas;

-Enterobacteriacea son resistentes a la cefalosporina y a la quinolona;

-P. aeruginosa son resistentes a la º-lactama y a la quinolona.

Además, la incidencia de cepas Gram-negativas resistentes a múltiples fármacos tales como Enterobacteriacae y Pseudomonas aeruginosa, está aumentando constantemente y los organismos que aparecen como Acinetobacter spp. o Clostridium difficile, que se han seleccionado durante la terapia con los antibióticos usados actualmente, se están convirtiendo en un verdadero problema en los entornos hospitalarios. Por lo tanto, existe una gran necesidad médica de nuevos agentes antibacterianos que superen los bacilos Gram-negativos resistentes a múltiples fármacos tales como A. baumannii, E. coli que produce ESBL y especies de Klebsiella y Pseudomonas aeruginosa (George H. Talbot y col. Clinical Infectious Diseases (2006) , 42, 657-68) .

Además, los microorganismos que están causando infecciones persistentes se están reconociendo cada vez más como agentes causantes o cofactores de enfermedades crónicas graves como las úlceras pépticas o las enfermedades cardíacas.

Determinados compuestos antibacterianos que comprenden tanto un resto de quinolina o de naftiridina como un grupo oxazolidinona se han descrito en el documento de Patente WO 2008/026172. En estos compuestos sin embargo, a diferencia de los compuestos de fórmula (I) que se describen en lo sucesivo en el presente documento, la oxazolidinona es parte de un grupo espiro.

El solicitante ha descubierto ahora una nueva familia de compuestos antibióticos de 2-benzotiofenil y 2-naftil oxazolidinonas y sus análogos azaisósteros, que corresponden con la fórmula (I) que se describe en lo sucesivo en el presente documento.

Se presentan en lo sucesivo en el presente documento diversas realizaciones de la presente invención:

i) La presente invención se refiere inicialmente a los compuestos de fórmula (I)

en la que R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) o halógeno; R2 representa hidrógeno o alcoxi (C1-4) (y preferentemente hidrógeno cuando R1 representa alcoxi (C1-4) ó halógeno) ;

U representa N o CH; V representa N o CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno; W representa *-CH=CRa-, *-N=CH- o S, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno; X representa N o CRc, en el que Rc es hidrógeno, alquilo (C1-4) ó halógeno;

con la condición de que el grupo de fórmula (D)

contenga entre ninguno y tres heteroátomos, en la que los heteroátomos se seleccionan independientemente entre nitrógeno y, en el caso de W, azufre; m representa 1, A representa -NHCH2-#, -CH2NH-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-#,

NHCH2CH2NH-, -CH2NHCH2CH2-# ó piperazin-1, 4-diilo, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -NHCH2CH2NHCH2-# en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B

representa un grupo de fórmula (E)

en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0 ó 1; ó m representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F)

en la que s y t independientemente el uno del otro representan 1 ó 2;

en la que Y representa CH o N, y Q representa O ó S; o G representa un grupo de fórmula (G2)

en la que Z1 representa CH, Z2 representa CH, y Z3 representa N; o Z1 representa N, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH; o Z1 representa CH, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH;

y a sales (en particular sales farmacéuticamente aceptables) de los compuestos de fórmula (I) .

Los compuestos de fórmula (I) de acuerdo con la realización i) pueden contener uno o más centros estereogénicos o asimétricos, tales como uno o más átomos de carbono asimétrico. Los compuestos de fórmula (I) pueden estar presentes de este modo en forma de mezclas de estereoisómeros o preferentemente en forma de estereoisómeros puros. Las mezclas de los estereoisómeros se pueden separar de una forma conocida por alguien experto en la materia.

Los siguientes párrafos proporcionan definiciones de los diversos restos químicos para los compuestos de acuerdo con la presente invención y están destinados a su aplicación de manera uniforme en toda la memoria descriptiva y las reivindicaciones, a menos que una definición establecida expresamente de otro modo proporcione una definición más amplia o más estrecha:

- El término "alquilo (C1-4) ”, usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alquilo de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos

alquilo (C1-4) incluyen metilo, etilo, propilo, iso-propilo, n-butilo, isobutilo, sec-butilo y terc-butilo. Metilo y etilo son preferentes. Metilo es más preferente.

- El término "alcoxi (C1-4) ", usado solo o en combinación, se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada saturado que contiene de uno a cuatro átomos de carbono. Los ejemplos representativos de grupos alcoxi (C1-4) incluyen metoxi, etoxi, propoxi, iso-propoxi, n-butoxi, iso-butoxi, sec-butoxi y terc-butoxi. El término

"alcoxi (C1-Cx) " se refiere a un grupo alcoxi de cadena lineal o ramificada que contiene de 1 a x átomos de carbono. Metoxi y etoxi son preferentes. Metoxi es más preferente.

- El término "halógeno" se refiere a flúor, cloro, bromo o yodo, preferentemente a flúor o cloro, y más preferentemente a flúor.

En el presente texto, un enlace discontinuo muestra un punto de unión del radical dibujado al resto de la molécula. 30 Por ejemplo, el radical dibujado a continuación es el grupo 3-oxo-3, 4-dihidro-2H-benzo[1, 4]tiazin-6-ilo.

En la presente solicitud, el asterisco indica el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W en los grupos de fórmula (D) . Por ejemplo, si W representa *-N=CH-, el grupo de fórmula (D) está representado mediante el 35 radical dibujado a continuación En la presente solicitud, la almohadilla indica el enlace en el radical A que está unido a B. Por ejemplo, si A representa -NHCH2CH2-#, el grupo "--[CH2]m-A-B--" está representado mediante el radical dibujado a continuación La presente invención también incluye compuestos marcados isotópicamente, especialmente los compuestos marcados con 2H (deuterio) de fórmula (I) , cuyos compuestos son idénticos a los compuestos de fórmula (I) excepto en que cada uno de uno o más átomos ha sido sustituido por un átomo que tiene el mismo número atómico pero un número másico diferente de la masa atómica encontrado normalmente la naturaleza. Los compuestos marcados... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto de fórmula (I)

en la que R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) o halógeno; R2 representa hidrógeno o alcoxi (C1-4) ; U representa N o CH; V representa N o CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno; W representa *-CH=CRa-, *-N=CH- o S, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno; X representa N o CRc, en el que Rc es hidrógeno, alquilo (C1-4) o halógeno;

contenga entre ninguno y tres heteroátomos, en la que los heteroátomos se seleccionan independientemente entre nitrógeno y, en el caso de W, azufre; m representa 1, A representa -NHCH2-#, -CH2NH-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2- ó -CH2CH2NH-#, -NHCH2CH2NH-, -CH2NHCH2CH2-# ó piperazin-1, 4-diilo, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -NHCH2CH2NHCH2-# en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B

representa un enlace; o m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un grupo de fórmula (E)

en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0 ó 1; o 25 m representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F)

en la que s y t independientemente el uno del otro representan 1 ó 2; G representa un grupo de fórmula (G1)

en la que Y representa CH o N, y Q representa O o S; o G representa un grupo de fórmula (G2)

en la que Z1 representa CH, Z2 representa CH, y Z3 representa N; o Z1 representa N, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH; o Z1 representa CH, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH;

o una sal de tal compuesto.

2. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula (IP)

en la que R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) o halógeno; U representa N o CH; V representa N o CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno; W representa *-CH=CRa-, *-N=CH- o S, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno; X representa N o CRc, en el que Rc es hidrógeno, alquilo (C1-4) o halógeno;

contenga entre ninguno y tres heteroátomos, en la que los heteroátomos se seleccionan independientemente entre nitrógeno y, en el caso de W, azufre; m representa 1, A representa -NHCH2-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2- ó -CH2CH2NH-#, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un grupo de fórmula (E)

en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0 ó 1; ó m representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F)

en la que s y t independientemente el uno del otro representan 1 ó 2; G representa un grupo de fórmula (G1)

en la que Y representa CH o N, y Q representa O o S; o 25 G representa un grupo de fórmula (G2)

en la que Z1 representa CH, Z2 representa CH, y Z3 representa N; o Z1 representa N, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH; o Z1 representa CH, Z2 representa CH o N, y Z3 representa CH;

o una sal de tal compuesto.

3. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1, que también es un compuesto de fórmula (ICE)

en la que R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) o halógeno; R2 representa hidrógeno o también, si R1 representa hidrógeno, alcoxi (C1-4) ; U representa CH, V representa CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno, W representa - CH=CH- o *-N=CH-, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W, y X representa N; o U representa CH o N, V representa CH o N, W representa S y X representa CRc, en el que Rc es hidrógeno o alquilo (C1-4) (en particular metilo) ; o U representa CH o N, V representa CH, W representa *-CH=CRa- o *-N=CH-, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno (en particular flúor) , y X representa CH; o U representa CH o N, V representa N, W representa -CH=CH-, y X representa CH;

m representa 1, A representa -NHCH2-#, -CH2NH-#, -NHCH2CH2-#, -CH2NHCH2-, -CH2CH2NH-#, -NHCH2CH2NH-#, -CH2NHCH2CH2-# ó piperazin-1, 4-diilo, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -NHCH2CH2NHCH2-# en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace; o m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un grupo de fórmula (E) en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0 ó 1;ó m representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F)

en la que tanto s como t representan 1; G representa un grupo de fórmula (G1-a)

en la que Q representa O o S; o G representa un grupo 2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6-ilo;

o una sal de tal compuesto.

4. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en la que R1 representa hidrógeno, metoxi o flúor; o una sal de tal compuesto.

5. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que U representa CH, V representa CRb, en el que Rb es hidrógeno o halógeno, W representa -CH=CH- o *-N=CH-, en el que el asterisco indica el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W, y X representa N;

o una sal de tal compuesto.

6. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que U representa CH o N, V representa CH o N, W representa S, y X representa CRc, en el que Rc es hidrógeno o alquilo (C1-4) ;

o una sal de tal compuesto.

7. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que U representa CH o N, V representa CH, W representa *-CH=CRa- o *-N=CH-, en los que los asteriscos indican el enlace que está unido al átomo de carbono que conecta V y W y en el que Ra representa hidrógeno o halógeno, y X representa CH;

o una sal de tal compuesto.

8. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en la que U representa CH o N, V representa N, W representa -CH=CH-, y X representa CH; 25 o una sal de tal compuesto.

9. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que m representa 1, A representa -NHCH2-# ó -NHCH2CH2-#, en los que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un enlace;

o una sal de tal compuesto.

10. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que m representa 0, A representa -OCH2-#, en el que la almohadilla indica el enlace que está unido a B, y B representa un grupo de fórmula (E) , en la que q y r independientemente el uno del otro representan 1 ó 2 y u representa 0;

o una sal de tal compuesto.

11. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8, en la que m 35 representa 0, A representa O y B representa un grupo de fórmula (F) , en la que tanto s como t representan 1;

o una sal de tal compuesto.

12. Un compuesto de fórmula (I) de acuerdo con la reivindicación 1 ó 2, que se selecciona entre los siguientes:

- 6- ( (R) -5-{3-[ (7-fluoro-quinolin-2-ilmetil) -amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona;

- 6- ( (R) -2-oxo-5-{3-[ (quinolin-2-ilmetil) -amino]-propil}-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona;

- 6-{ (S) -2-oxo-5-[ (3-quinolin-2-il-propilamino) -metil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -2-oxo-5-{2-[ (quinolin-2-ilmetil) -amino]-etil}-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6-{ (R) -2-oxo-5-[2- (2-quinolin-2-il-etilamino) -etil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6-{ (R) -5-[ (R) -3- (7-metoxi-quinolin-2-iloximetil) -pirrolidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin3-ona;

- 6-{ (R) -5-[4- (7-metoxi-quinolin-2-iloximetil) -piperidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3ºna;

- (R) -3- (2, 3-dihidro-benzo[1, 4]dioxin-6-il) -5-[3- (7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil) -azetidin-1-ilmetil]-oxazolidin2-ona;

- 6- ( (R) -5-{2-[3- (7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil) -azetidin-1-il]-etil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin3-ona;

- 6-{ (R) -5-[3- (7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil) -azetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3ºna;

- 6-{ (R) -5-[3- (7-metoxi-quinoxalin-2-iloximetil) -azetidin-1-ilmetil]-2-oxo-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]oxazin3-ona;

- 6- ( (R) -5-{[3- (7-metoxi-quinolin-2-iloxi) -ciclobutilamino]-metil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3ºna;

- 6- (2-oxo-5-{3-[ (quinolin-2-ilmetil) -amino]-propil} -oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- (5-{3-[ (7-fluoro-quinolin-2-ilmetil) -amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- (5-{3-[ (6-fluoro-quinolin-7-ilmetil) -amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- (5-{3-[ (5-fluoro-quinolin-2-ilmetil) -amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- (5-{3-[ (3-metil-benzo[b]tiofen-2-ilmetil) -amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- (2-oxo-5-{3-[ (tieno[2, 3-b]piridin-2-ilmetil) -amino]-propil}-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- (2-oxo-5-{3-[ (tieno[2, 3-b]pirazin-6-ilmetil) -amino]-propil}-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- (2-oxo-5-{3-[ (quinolin-3-ilmetil) -amino]-propil}-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- (5-{3-[ (naftalen-2-ilmetil) -amino]-propil}-2-oxo-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- (2-oxo-5-{3-[ (quinolin-7-ilmetil) -amino]-propil}-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona; y

- 6- (2-oxo-5-{3-[ (quinolin-6-ilmetil) -amino]-propil}-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6-{ (R) -2-oxo-5-[ (2-quinolin-2-il-etilamino) -metil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6-{ (R) -2-oxo-5-[3- (2-quinolin-2-il-etilamino) -propil]-oxazolidin-3-il}-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (R) -2-oxo-5-{2-[2- (quinolin-2-ilamino) -etilamino]-etil}-oxazolidin-3-il) -4H-benzo[1, 4]oxazin-3-ona;

- 6-[ (R) -2-oxo-5- ({2-[ (quinolin-2-ilmetil) -amino]-etilamino}-metil) -oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6-[ (R) -2-oxo-5- (4-quinolin-2-ilmetil-piperazin-1-ilmetil) -oxazolidin-3-il]-4H-benzo[1, 4]tiazin-3-ona;

- 6- ( (S) -5-{3-