USO DEL DERIVADO DE QUINAZOLINA ZD6474 COMBINADO CON COMPUESTOS DE PLATINO Y OPCIONALMENTE RADIACIÓN IONIZANTE EN EL TRATAMIENTO DE ENFERMEDADES ASOCIADAS CON ANGIOGÉNESIS Y/O PERMEABILIDAD VASCULAR AUMENTADA.

Uso de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4- ilmetoxi)quinazolina o una sal del mismo farmacéuticametne aceptable y un agente anti-tumor de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto reductor vascular y/o antiangiogénico en un animal de sangre caliente tal como el ser humano

La presente invención se refiere a una composición farmacéutica que comprende ZD6474 y un agente anti-tumor de platino; a un producto de combinación que comprende ZD6474 y un agente anti-tumor de platino para uso en un método de tratamiento de un cuerpo humano o animal mediante terapia; a un kit que comprende ZD6474 y un agente anti-tumor de platino: al uso de ZD6474 y un agente anti-tumor de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto antiangiogénico y/o reductor de la permeabilidad vascular en un animal de sangre caliente tal como un ser humano el cual está siendo tratado opcionalmente con radiación ionizante.

La angiogénesis normal juega un importante papel en diversos procesos, que incluyen el desarrollo embrionario, la cicatrización de las heridas y varios componentes de la función reproductora femenina. La angiogénesis indeseable o patológica ha sido asociada a estados de enfermedad que incluyen la retinopatía diabética, la psoriasis, el cáncer, la artritis reumatoide, el ateroma, el sarcoma de Kaposi y el hemangioma (Fan et al, 1995, Trends Pharmacol. Sci. 16: 57-66; Folkman, 1995, Nature Medicine 1: 27-31). Se cree que la alteración de la permeabilidad vascular juega un papel tanto en procesos fisiológicos normales como patológicos (Cullinan-Bove et al, 1993, Endocrinology 133: 829-837; Senger et al, 1993, Cancer and Metastasis Reviews, 12: 303-324). Se han identificado varios polipéptidos con actividad promotora del crecimiento celular endotelial in vitro, que incluyen factores de crecimiento de fibroblastos ácidos y básicos (aFGF y bFGF) y el factor A de crecimiento endotelial vascular (VEGF). En virtud de la expresión restringida de sus receptores, la actividad de factor de crecimiento del VEGF, en contraste con la de los PGFs, es relativamente específica hacia las células endoteliales. Evidencias recientes indican que el VEGF es un importante estimulante tanto de la angiogénesis normal como de la patológica (Jakeman et al, 1993, Endocrinology, 133: 848-859; Kolch et al, 1995, Breast Cancer Research and Treatment. 36:139-155) y la permeabilidad vascular (Connolly et al, 1989, J. Biol. Chem. 264: 20017-20024). El antagonismo de la acción del VEGF por secuestro del VEGF con anticuerpos puede dar como resultado la inhibición del crecimiento tumoral (Kim et al, 1993, Nature 362: 841-844).

Las tirosina cinasas receptoras (RTK, por sus siglas en inglés) son importantes en la transmisión de señales bioquímicas a través de la membrana plasmática de las células. Estas moléculas transmembranales consisten de manera característica en un dominio extracelular de unión al ligando conectado mediante un segmento de la membrana plasmática a un dominio intracelular con actividad tirosina cinasa. La unión del ligando al receptor da como resultado la estimulación de la actividad de la tirosina cinasa asociada al receptor, que conduce a la fosforilación de los restos de tirosina tanto en el receptor como en otras moléculas intracelulares. Estos cambios en la fosforilación de la tirosina inician una cascada de señales que conduce a una variedad de respuestas celulares. Hasta la fecha, se han identificado al menos diecinueve subfamilias distintas de RTK, definidas por la homología de secuencias de aminoácidos. Una de estas subfamilias está actualmente compuesta por el receptor de la tirosina cinasa similar a fms, Flt-1 (también denominado VEGFR-1), el receptor que contiene el dominio de inserción de la cinasa, KDR (también denominado VEGFR-2 ó Flk-1), y otro receptor de la tirosina cinasa similar a fms, Flt-4. Se ha demostrado que dos de estas RTK relacionadas, Flt-1 y KDR, se unen a VEGF con gran afinidad (De Vries et al., 1992, Science 255: 989-991; Terman et al., 1992, Biochem. Biophys. Res. Comm. 1.992, 187: 1579-1586). La fijación de VEGF a estos receptores expresados en células heterólogas se ha asociado con cambios en el estado de fosforilación de la tirosina de las proteínas celulares y en los flujos de calcio.

El VEGF es un estímulo clave para la vasculogénesis y la angiogénesis. Esta citoquina induce un fenotipo de crecimiento vascular rápido induciendo la proliferación de células endoteliales, la expresión y migración de la proteasa, y la posterior organización de las células para formar un tubo capilar (Keck, P.J., Hauser, S.D., Krivi, G., Sanzo, K., Warren, T., Feder, J., y Connolly, D.T., Science (Washington DC), 246: 1309-1312, 1989; Lamoreaux, W.J., Fitzgerald, M.E., Reiner, A., Hasty, K.A., y Charles, S.T., Microvasc. Res., 55: 29-42, 1998; Pepper, M.S., Montesano, R., Mandroita, S.J., Orci, L. y Vassalli, J.D., Enzyme Protein, 49: 138-162, 1996.). Además, el VEGF induce una significativa permeabilidad vascular (Dvorak, H.F., Detmar, M., Claffey, K.P., Nagy, J.A., van de Water, L., y Senger, D.R., (Int. Arch. Allergy Immunol., 107: 233-235, 1995; Bates, D.O., Heald, R.I., Curry, F.E. y Williams,

B. J. Physiol. (Lond.), 533: 263-272, 2001), promoviendo la formación de una red vascular inmadura, hiperpermeable, que es característica de la angiogénesis patológica. Se ha demostrado que la activación del KDR solo es suficiente para promover todas las respuestas fenotípicas principales al VEGF, incluyendo proliferación, migración y supervivencia de células endoteliales, y la inducción de permeabilidad vascular (Meyer, M., Clauss, M., Lepple-Wienhues, A., Waltenberger, J., Augustin, H.G., Ziche, M., Lanz, C., Büttner, M., Rziha, H-J., y Dehio, C., EMBO J., 18: 363-374, 1999; Zeng, H., Sanyal, S. y Mukhopadhyay, D., J. Biol. Chem., 276: 32714-32719, 2001; Gille, H.,

Kowalski, J., Li, B., LeCouter, J., Moffat, B, Zioncheck, T.F., Pelletier, N. y Ferrara, N.,

J. Biol. Chem., 276: 3222-3230, 2001). Se describen derivados de quinazolina que son inhibidores de la tirosina cinasa receptora de VEGF en las Publicaciones de las Solicitudes de Patente Internacional Nos WO 98/13354 y WO 01/32651. En las solicitudes internacionales WO 98/13354 y WO 01/32651 se describen compuestos que poseen actividad frente a la tirosina cinasa receptora VEGF (VEGF RTK) que poseen al mismo tiempo alguna actividad frente a la tirosina cinasa receptora (EGC RTK) del factor de crecimiento epidérmico (EGF). ZD6474 es 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4ilmetoxi)quinazolina:

**(Ver fórmula)**

ZD6474 cae dentro de la descripción general amplia del documento de patentes WO 98/13354 y se ejemplifica en el documento de patente WO 01/32651. ZD6474 es un inhibidor potente de VEGF RTK y tiene también alguna actividad frente a EGF RTK. Se ha demostrado que el ZD6474 provoca una actividad antitumoral de amplio espectro en un intervalo de modelos tras una administración por vía oral una vez al día (Wedge S.R., Ogilvie D.J., Dukes M. et al, Proc. Am. Assoc. Canc. Res. 2001; 42: resumen 3126).

20 En el documento de patente WO 98/13354 y WO 01/32651 se señala que los compuestos de sus invenciones: "se pueden aplicar como una terapia única o pueden implicar, además de un compuesto de la invención, una o más sustancias y/o tratamientos adicionales. Tal tratamiento conjunto puede conseguirse a modo de administración simultánea, secuencial o independiente de los componentes individuales del tratamiento".

El documento de patente WO 98/13354 y el documento de patente WO 01/32651 continúan describiendo ejemplos de tal tratamiento conjunto que incluye cirugía, radioterapia y diversos tipos de agentes quimioterapéuticos.

En ningún sitio del documento de patente WO 98/13354 y el documento de patente WO 01/32651 se sugiere la combinación específica de ZD6474 y un agente anti-tumor de platino.

En ninguna parte del documento WO 98/13354 y WO 01/32651 se especifica que el uso de cualquier compuesto de la invención con otros tratamientos producirá sorprendentemente efectos beneficiosos.

Inesperadamente y sorprendentemente se ha encontrado ahora que el compuesto particular ZD6474 usado en combinación con una selección particular de la descripción amplia de terapias de combinación listada en el documento de patente WO 98/13354 y WO 01/32651, es decir, con un agente anti-tumor de platino, produce efectos significativamente mejores que uno cualquiera de ZD6474 y un agente antitumor de platino usado solo. In particular, ZD6474 usado en combinación con un agente anti-tumor de platino produce efectos significativamente mejores en tumores sólidos que uno cualquiera de ZD6474 y un agente anti-tumor de platino usado solo.

Un agente anti-tumor de platino es cualquier agente anti-tumor que contiene platino. Los agentes anti-tumor de platino incluyen...

1. Uso de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4ilmetoxi)quinazolina o una sal del mismo farmacéuticametne aceptable y un agente anti-tumor de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto reductor vascular y/o antiangiogénico en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

2. Uso de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4ilmetoxi)quinazolina o una sal del mismo farmacéuticametne aceptable y un agente anti-tumor de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un afecto anti-cancerígeno en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

3. Uso de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4ilmetoxi)quinazolina o una sal del mismo farmacéuticamente aceptable y un agente anti-tumor de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un afecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal como el ser humano.

4. Uso de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4ilmetoxi)quinazolina o una sal del mismo farmacéuticametne aceptable y un agente anti-tumor de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto reductor vascular y/o antiangiogénico en un animal de sangre caliente tal como el ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

5. Uso de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4ilmetoxi)quinazolina o una sal del mismo farmacéuticametne aceptable y un agente anti-tumor de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-cancerígeno en un animal de sangre caliente tal como el ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

6. Uso de 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4ilmetoxi)quinazolina o una sal del mismo farmacéuticametne aceptable y un agente anti-tumor de platino en la fabricación de un medicamento para uso en la producción de un efecto anti-tumoral en un animal de sangre caliente tal como el ser humano que está siendo tratado con radiación ionizante.

7. Uso según la reivindicación 2 o la reivindicación 5 en donde el cáncer es un cáncer de pulmón de células no pequeñas (NSCLC).

8. Uso según la reivindicación 3 o la reivindicación 6 en donde el tumor es un tumor del cólon (que incluye recto), páncreas, vejiga, mama, próstata, pulmón, vulva o piel.

9. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde el agente anti-tumor de platino es cisplatino .

10. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde el agente anti-tumor de platino es carboplatino .

11. Uso según una cualquiera de las reivindicaciones 1-8 en donde el 15 agente anti-tumor de platino es oxaplatino .

12. Una composición farmacéutica que comprende 4-(4-bromo-2fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1-metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina o una sal del mismo farmacéuticametne aceptable y un agente anti-tumor de platino en asociación con un

20 vehículo o excipiente farmacéuticamente aceptable.

13. Un kit que comprende 4-(4-bromo-2-fluoroanilino)-6-metoxi-7-(1metilpiperidin-4-ilmetoxi)quinazolina o una sal del mismo farmacéuticametne aceptable, y un agente anti-tumor de platino.