Predicción y reconocimiento de la lesión renal aguda después de la cirugía.

Un procedimiento para predecir el riesgo de un sujeto de experimentar un acontecimiento adverso relacionado con la lesión renal aguda (LRA) después de una intervención quirúrgica,

que comprende las etapas de:

a) determinar las cantid 5 ades de proteínas de unión a ácidos grasos de tipo hepático (L-FABP) o una variante de la misma, en una muestra, preferentemente una muestra de orina, obtenida de un sujeto antes de la intervención quirúrgica; y

b) comparar las cantidades determinadas en la etapa a) con cantidades de referencia; y

por lo que se predice el riesgo de que el sujeto experimente un acontecimiento adverso relacionado con la lesión renal aguda LRA después de una intervención quirúrgica.

Predicción y reconocimiento de la lesión renal aguda después de la cirugía

La presente invención se refiere a procedimientos y medios de diagnóstico. Específicamente, se refiere a un procedimiento para predecir el riesgo de lesión renal aguda (LRA) en individuos a los que se va a someter a una intervención quirúrgica, preferentemente una intervención cardíaca, en particular, a cirugía de derivación coronaria. La presente invención, asimismo, se refiere a un procedimiento para predecir el riesgo de lesión renal aguda en individuos que hayan sufrido una intervención quirúrgica, preferentemente intervención cardíaca, en particular, una cirugía de derivación coronaria y a un procedimiento de diagnóstico de la lesión renal aguda en pacientes que han sufrido una intervención quirúrgica, preferentemente intervención cardíaca, en particular, una cirugía de derivación coronaria. Además, la presente invención se refiere a dispositivos, kits para llevar a cabo dicho procedimiento y a un procedimiento de decisión sobre una terapia adecuada en pacientes que sufren de LRA después de una intervención quirúrgica.

El experto en la técnica sabe que la lesión renal aguda representa un problema importante en la medicina clínica. El 5 por ciento de los pacientes hospitalizados y hasta un 3% de los pacientes en unidades de cuidados intensivos desarrollarán lesión renal aguda. En la LRA, los niveles de creatinina sérica se elevan lentamente y pueden pasar 2 - 3 días antes de la lesión renal se ponga de manifiesto, en general indicada por un aumento de la creatinina de al menos ,3 mg/dl o un incremento de más del 5% del valor basal (Devarajan, Expert Opinión Med, Diagn 28, 2: 387 - 398). Los autores de este artículo destacan la necesidad urgente de indicadores tempranos de la lesión renal aguda.

En varias publicaciones se informa sobre varios marcadores peptídicos en relación con la LRA, por ejemplo Liangos et al (29 Biomarkers 14: 423-431) han demostrado que los niveles de los péptidos KIM-1 y NGAL aumentan ya a las 2 horas de la cirugía cardiopulmonar, lo que indica LRA. Los autores informaron del aumento de KIM-1 preferentemente en el grupo de LRA, mientras que NGAL no podía diferenciar entre pacientes con LRA y los que no tienen LRA. Han et al, (Clin J. Am Soc Nephrol 29, 4 873-882) obtuvieron resultados similares con los mismos biomarcadores. Portilla et al. pudieron observar, en una población pediátrica y 4 horas después de la cirugía cardíaca, un aumento de la L-FABP en pacientes que desarrollan LRA, pero no en los que no tienen LRA, véase Kidney International (28) 73, 465 - 72.

La patogénesis de la LRA postoperatoria parece multifactorial y su asociación con el aumento de la morbilidad y la mortalidad a largo plazo está bien establecida (Brown et al, Ann Surg Thorac 28, 86: en 4 a 1).

La cirugía de derivación coronaria se lleva a cabo preferentemente en pacientes en los que no es posible realizar una intervención coronaria percutánea debido a la localización o la extensión de la aterosclerosis coronaria. Esta intervención se asocia con un riesgo significativo de LRA, se ha descrito que este riesgo varía entre 1 y 2 % y en el que 1 a 5% por ciento de estos individuos requieren diálisis (Mehta, Circulation 26: 1 14 228-16).

En la solicitud de patente no publicada previamente "Means and methods for diagnosing a heart failure associated associated kidney damage in individuáis in need of a suitable therapy de los solicitantes de la presente invención, presentada el 3 de abril de 29, con número de solicitud EP 9 159 234.5, se demostró que los pacientes con insuficiencia cardíaca tienen niveles incrementados de de L-FABP y KIM 1 en la orina y que las concentraciones de estos marcadores de daño/reparación tubular estaban claramente asociadas con el nivel de NT-pro BNP (un péptido natriurético que está claramente asociado con la insuficiencia cardíaca).

Kamijo et al. (Urinary liver-type fatty acid binding protein as a useful biomarker in chronic kidney disease Mol Cell Biochem 26; 284) informaron de que la excreción urinaria de L-FABP puede reflejar diversos tipos de estrés que causan daño túbulo-intersticial y puede ser un marcador clínico útil de la progresión de la enfermedad renal crónica.

La LRA puede evitarse en pacientes que se sabe que tienen un mayor riesgo mediante el mantenimiento del equilibrio hidroelectrolítico durante la cirugía y evitando otros factores precipitantes de LRA, tales como la interrupción de la administración de inhibidores de la ECA, AINE y otros medicamentos que se sabe que causan daño renal antes de la cirugía y el cuidadoso uso de diuréticos, específicamente los diuréticos de asa. Los detalles se resumen en Brit J. of Hospital Medicine, 28, 69, 45-454 (para más detalles véanse las Tablas 2 y 3).

Es importante reconocer los signos tempranos de la lesión renal aguda en particular en la población de riesgo bajo que es con frecuencia objeto de alta temprana. Aunque muchos casos son reversibles si se diagnostican y tratan a tiempo, la tasa de supervivencia global sigue siendo de aproximadamente un 5% debido a que muchos pacientes con LRA tienen trastornos subyacentes importantes, por ejemplo, septicemia, insuficiencia respiratoria. Con frecuencia, la muerte se debe a estos trastornos, en lugar de al fracaso renal en sí mismo. En aproximadamente el 1% de los casos se requiere diálisis o trasplante, ya sea como tratamiento inmediato o a medida que la función renal se deteriora lentamente. La LRA puede ser completamente reversible si se trata de manera adecuada y a tiempo. Como se ha mencionado en lo que antecede, la función renal también se puede deteriorar y convertirse en insuficiencia renal crónica. El tratamiento puede incluir el tratamiento inmediato del edema pulmonar y la

hiperpotasemia, diálisis, ajuste del régimen de medicamentos, restricción de ingesta de agua, Na,y K, quelantes de fósforo y poliestireno sulfonato Na.

Por lo tanto, existe una necesidad urgente de procedimientos y medios para predecir el riesgo de un individuo de sufrir de LRA después de una intervención quirúrgica, preferentemente de una intervención cardíaca, más preferentemente de una intervención cardiovascular, en particular, de una cirugía de derivación coronaria. También hay una necesidad de proporcionar medios para predecir el riesgo de un individuo de sufrir LRA después de una intervención quirúrgica en base al análisis de una muestra obtenida antes de llevar a cabo la intervención quirúrgica.

El problema técnico subyacente a la presente invención puede verse como la provisión de medios y procedimientos para cumplir al menos una de las necesidades mencionadas en lo que antecede. La presente invención resuelve este problema técnico mediante las realizaciones caracterizadas en las reivindicaciones y en el presente documento a continuación.

De acuerdo con lo anterior, la presente invención se refiere a un procedimiento para predecir el riesgo de un sujeto de experimentar un acontecimiento adverso relacionado con la lesión renal aguda LRA después de una intervención quirúrgica en un sujeto, basándose en la comparación de las cantidades de la proteína de unión de ácidos grasos de tipo hepático (L-FABP) o de una variante de la misma, determinada preferentemente en una muestra de orina del sujeto, también denominada proteína de unión de ácidos grasos de tipo hepático urinaria, determinada en una muestra de dicho sujeto, con al menos una cantidad de referencia.

El procedimiento de la presente invención comprende al menos una de las siguientes etapas y/o puede comprender las siguientes etapas: a) determinar las cantidades de la proteína de unión a ácidos grasos de tipo hepático (L- FABP) o una variante de la misma, preferentemente la proteína de unión a ácidos grasos de tipo hepático urinaria (L-FABP), en la muestra, preferentemente una muestra de orina de un sujeto; b) comparar las cantidades determinadas en la etapa a) con cantidades de referencia; c) predecir el riesgo en base a la comparación efectuada en la etapa b).

Por consiguiente, en una realización, la presente invención proporciona un procedimiento para predecir el riesgo de un sujeto de experimentar acontecimientos adversos relacionados con la lesión renal aguda LRA después de una intervención quirúrgica en un sujeto, que comprende las etapas de:

a) determinar las cantidades de la proteína de unión a ácidos grasos de tipo hepático (L-FABP) o una variante de la misma, preferentemente la proteína de unión a ácidos grasos de tipo hepático urinaria (L-FABP) o una variante de la misma, en una muestra, preferentemente una muestra de orina de un sujeto;

b) comparar las cantidades determinadas... [Seguir leyendo]

1. Un procedimiento para predecir el riesgo de un sujeto de experimentar un acontecimiento adverso relacionado con la lesión renal aguda (LRA) después de una intervención quirúrgica, que comprende las etapas de:

a) determinar las cantidades de proteínas de unión a ácidos grasos de tipo hepático (L-FABP) o una variante de la misma, en una muestra, preferentemente una muestra de orina, obtenida de un sujeto antes de la intervención quirúrgica; y

b) comparar las cantidades determinadas en la etapa a) con cantidades de referencia; y

por lo que se predice el riesgo de que el sujeto experimente un acontecimiento adverso relacionado con la lesión renal aguda LRA después de una intervención quirúrgica.

2. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 1, en el que además la cantidad de adiponectina o una variante de la misma se determina en la muestra y el riesgo se predice basándose en la comparación de las cantidades de marcadores con las cantidades de referencia respectivas.

3. El procedimiento de acuerdo con las reivindicaciones 1 o 2, en el que la cantidad de al menos otro marcador seleccionado de albúmina o una variante de la misma y de lipocalina asociada con gelatinasa de neutrófilos (NGAL) o una variante de la misma se mide en la muestra y el riesgo se prevé basándose en la comparación de las cantidades de marcador con las respectivas cantidades de referencia.

4. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 3, en el que una cantidad de referencia de

< aproximadamente 3,6 pg/g de creatinina para la L-FABP o una variante de la misma es indicativa de que el individuo tiene un riesgo bajo de padecer LRA y una cantidad de referencia de > aproximadamente 1,8 pg/g, de creatinina para la L-FABP o una variante de la misma, es indicativa de que el individuo tiene un riesgo alto de padecer LRA, cuando se determina antes de llevar a cabo la intervención quirúrgica.

5. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que una cantidad de referencia de

< 4,2 mg/g de creatinina para la L-FABP o una variante de la misma, es indicativa de que el Individuo tiene un riesgo bajo de tener necesidad de diálisis y una cantidad de referencia de > aproximadamente 35,4 pg/g de creatinina para la L-FABP o una variante de la misma es indicativa de que el individuo tiene un riesgo alto de tener necesidad de diálisis, cuando se determina antes de llevar a cabo la intervención quirúrgica.

6. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 5, en el que una cantidad de referencia de

< aproximadamente 3,6 pg/g de creatinina para la adiponectina o una variante de la misma es Indicativa de que el individuo tiene un riesgo bajo de padecer LRA y una cantidad de referencia de ^aproximadamente 15,6 pg/g de creatinina para la adiponectina o una variante de la misma es indicativa de que el Individuo tiene un riesgo alto de padecer LRA, cuando se determina antes de llevar a cabo la intervención quirúrgica.

7. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 1 a 6, en el que una cantidad de referencia de

< aproximadamente 8,8 pg/g de creatinina para la adiponectina o una variante de la misma es Indicativa de que el individuo tiene un riesgo bajo de tener necesidad de diálisis y una canttidad de referencia > aproximadamente 3,4 pg/g de creatinina para la adiponectina o una variante de la misma es indicativa de que el Individuo tiene un riesgo alto de tener necesidad de diálisis, cuando se determina antes de llevar a cabo la Intervención quirúrgica.

8. Un procedimiento de recomendación de una terapia adecuada en un sujeto en riesgo de experimentar un acontecimiento adverso relacionado con la lesión renal aguda LRA tras una intervención quirúrgica, que comprende

las etapas de:

a) determinar antes de la intervención quirúrgica las cantidades de proteínas de unión a ácidos grasos de tipo hepático (L-FABP) o una variante de las mismas, en una muestra de orina de un sujeto;

b) comparar las cantidades determinadas en la etapa a) con cantidades de referencia; y

por lo que se predice el riesgo de que el sujeto experimente un acontecimiento adverso relacionado con la lesión renal aguda LRA después de una Intervención quirúrgica y el Inicio o la restricción de una terapia adecuada se recomienda en base a la predicción.

9. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8, en el que la cantidad de adiponectina o una variante de la misma se determina en la muestra de orina además de la cantidad de L-FABP o de una variante de la misma y la recomendación se establece basándose en la comparación de las cantidades del marcador con las cantidades de referencia.

1. El procedimiento de acuerdo con la reivindicación 8 o 9, en el que la cantidad de al menos un marcador adicional seleccionado de albúmina o una variante de la misma y lipocalina asociada con gelatinasa de neutrófilos (NGAL) o una variante de la misma se mide en la muestra de orina y la recomendación se establece basándose en la comparación de las cantidades del marcador con las cantidades de referencia.

11. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 o 1, en el que los marcadores respectivos se determinan antes de la cirugía o después de finalizada la intervención quirúrgica, preferentemente antes de la cirugía.

12. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 11, en el que las terapias adecuadas son

la administración de sustancias farmacéuticas y/o las recomendaciones del estilo de vida que son eficaces con respecto a la inhibición de la progresión adicional de enfermedad renal y/o control de los factores de riesgo conocidos que precipitan la LRA.

13. El procedimiento de acuerdo con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 12, en el que las terapias adecuadas

incluyen un cuidadoso equilibrio de fluidos durante y después de la cirugía, evitando las temperaturas de perfusión bajas su se usa una derivación cardiopulmonar durante la cirugía, evitando fármacos nefrotóxicos, preferentemente fármacos antiinflamatorios no esteroideos y sulfonamidas y la administración de eritropoyetina.

14. Uso in vitro de un anticuerpo anti-L-FABP antes de una intervención quirúrgica para predecir el riesgo de un

sujeto de experimentar un acontecimiento adverso relacionado con una lesión renal aguda (LRA) tras una intervención quirúrgica.

15. Uso in vitro de un anticuerpo anti-L-FABP antes de una intervención quirúrgica para recomendar o decidir sobre

una terapia adecuada en un sujeto en riesgo de experimentar un acontecimiento adverso relacionado con una lesión renal aguda (LRA) tras una intervención quirúrgica.