Nuevo procedimiento para la preparación de Eletriptan.

Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula II por reacción de 5-bromoindol con fenilvinilsulfona bajo condiciones de reacción de Heck en presencia de un catalizador de acoplamiento y de una base. **Fórmula**

Nuevo procedimiento para la preparación de Eletriptan Campo de la invención La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la preparación de (R) -3- ( (1-metilpirrolidin-2-il) metil) 5 5- (2- (fenilsulfonil) etil) -1H-indol e intermedios del mismo.

Antecedentes Eletriptan es un fármaco anti-migraña comercializado como Relpax y actualmente se comercializa en más de 50 países del mundo. Pertenece a la clase triptánica de fármacos que también incluye Sumatriptan, Naratriptan, Rizatriptan, Almotriptan, Zolmitriptan y Frovatriptan. La presente invención se refiere a un nuevo procedimiento para la síntesis de Eletriptan (Fórmula I) que aporta importantes ventajas respecto a los procedimientos existentes.

Fórmula I

Estado de la técnica

Las siguientes patentes y solicitudes describen síntesis de Eletriptan.

US5545644A1 describe un procedimiento de síntesis de Eletriptan. El 5-bromoindol fue acilado en la posición 3 por reacción de la sal de magnesio de 5-bromoindol. Este procedimiento da lugar a la formación de un dímero en la etapa de reducción final con Pd/C que presenta problemas en la purificación que además conducen a una disminución de los rendimientos.

La US7288662B2 describe métodos que intentan resolver los problemas asociados con la formación del dímero que se describe en US5545644A1. El nitrógeno indólico fue acetilado antes de la hidrogenación y posteriormente desacetilado para proporcionar Eletriptan puro. Sin embargo, este procedimiento introdujo dos etapas adicionales en la síntesis lo cual constituye un consumo de tiempo y posteriormente una medida costosa.

La US 6.201.131 B1 describe un procedimiento para la producción de derivados de [2- (arilsulfonil) etil]benceno de la siguiente fórmula en donde R1, R2, R3 y R4 son independientemente H, F, Cl o un grupo alquilo inferior y dos R3 y R4 adyacentes pueden formar un anillo. Estos compuestos comprenden el compuesto descrito por la Fórmula II en la presente solicitud de patente, que es un compuesto intermedio en la síntesis descrita de Eletriptan.

La WO2005/103035A1 describe la síntesis de Eletriptan por un procedimiento indólico de Fischer. Sin embargo, la pureza enantiómera del producto acabado depende de la pureza del compuesto intermedio acetálico que podría requerir una síntesis asimétrica o una resolución óptica. El Eletriptan obtenido en el procedimiento indicado presenta aproximadamente un 94% de exceso enantiómero.

Por tanto, existe la necesidad de disponer de una síntesis eficiente y conveniente de Eletriptan.

Resumen de la invención A la luz de las anteriores deficiencias del estado de la técnica, uno de los objetos de la invención consistió en proporcionar un procedimiento para preparar Eletriptan ópticamente puro.

Otro objeto de la invención consistió en desarrollar un procedimiento libre de cualquier impureza dímera y 5 proporcionar un método mejorado para la síntesis de Eletriptan.

Otro objeto más de la invención consistió en desarrollar una vía de síntesis lo más corta posible para obtener Eletriptan que sea comercialmente viable.

En una modalidad esta invención proporciona un método alternativo para preparar Eletriptan que se puede representar como se ilustra en el esquema I. el 5-bromoindol, bajo las condiciones de reacción de Heck, es acoplado 10 con fenilvinilsulfona seguido por acilación con CBZ-prolina cloruro de ácido para obtener un compuesto de Fórmula IV que, tras la reducción en presencia de un agente de hidruro proporciona Eletriptan.

Fórmula II

Fórmula III Fórmula IV

Fórmula V Fórmula I

Esquema I

Para reducir la formación de dímero (VI) , el 5-bromoindol se acopla con fenilvinilsulfona para proporcionar el 15 compuesto de Fórmula II. El compuesto de Fórmula II fue hidrogenado para proporcionar el compuesto de Fórmula III. El producto fue aislado convenientemente como un sólido. De manera sorprendente, este método no dio lugar a una formación importante de dímero (VI) y este procedimiento se consideró particularmente ventajoso. Los rendimientos en ambas etapas fueron del orden de 60-90%.

Fórmula VI

agente reductor proporciona Eletriptan.

Alternativamente, el compuesto de Fórmula IV se reduce catalíticamente al compuesto de Fórmula V el cual se convierte posteriormente a Eletriptan.

El presente procedimiento no proporcionó de manera sorprendente la impureza dímera observada en los procedimientos anteriores y tampoco necesitó la acetilación de la posición N1 del indol. El presente procedimiento ofrece importantes ventajas en términos de pureza y eficiencia de coste y evita los problemas asociados con los procedimientos del estado de la técnica.

Preparación del compuesto de Fórmula II

De acuerdo con un aspecto de la invención la preparación del compuesto de Fórmula II puede efectuarse bajo condiciones de reacción de Heck en presencia de un catalizador de acoplamiento de paladio o de níquel adecuado, fenilvinilsulfona y una base. La reacción puede efectuarse en acetonitrilo, tolueno, DMF, DME, DMAc, preferentemente en DMF o acetonitrilo a temperaturas de 50-120º C. La reacción se puede conseguir en presencia de una base adecuada seleccionada del grupo consistente en K2CO3, Na2CO3, KOAc, NaOAc, Cs2CO3, DABCO, DIPEA, y TEA. La base es preferentemente DIPEA y el catalizador de acoplamiento es con preferencia un catalizador de metal paladio. De manera sorprendente, se obtuvo un compuesto razonablemente puro sin la sustitución de la posición 3 del indol y de la posición N1 del indol.

Preparación del compuesto de Fórmula III

Una posibilidad de obtener el compuesto de Fórmula III es por reducción catalítica del compuesto de Fórmula II mediante hidrógeno o una fuente de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C, níquel Raney, hidróxido de paladio, catalizador de platino, rodio y rutenio. La reducción también se puede conseguir en presencia de diborano, NaBH4, LiBH4, NaCNBH3, triacetoxiborohidruro sódico o un agente reductor de hidruro adecuado. La reacción se puede efectuar a temperaturas de 20-100º C y una presión de hidrógeno de 15-100 psi. La reacción se efectúa preferentemente en presencia de Pd/C al 10% a 20-30º C y 40-80 psi. La reacción se puede realizar en alcoholes, THF, acetato de etilo, acetona, acetonitrilo o combinaciones de los anteriores y preferentemente en metanol.

El compuesto de Fórmula III se puede caracterizar por el 1H NMR CDCl3 0= 8, 15 (bs, NH) , 7, 93-8, 00 (m, 2H) , 7, 537, 70 (m, 3H) , 7, 38 (s, 1 H) , 7, 30 (d, 1 H) , 7, 20 (dd, 1 H) , 6, 93 (dd, 1 H) , 6, 42-6, 48 (m, 1 H) , 3, 37-3, 46 (m, 2H) , 2, 993, 17 (m, 2H) . Masa ESI (M+23) 308, 4

La reacción no requiere necesariamente ningún ácido en la reacción en donde dicho uso podría envenenar el catalizador, lo cual constituyó un aspecto de invenciones anteriores para obtener Eletriptan.

Preparación del compuesto de Fórmula IV

El compuesto de Fórmula IV se prepara por reacción de la sal de magnesio del derivado indólico con cloruro de ácido de prolina n-protegida. La sal de magnesio de fórmula III se prepara en presencia de haluros de alquilmagnesio tales como haluros de metilo, etilo, propilo magnesio o haluros de arilmagnesio tales como haluros de fenilo o haluros de fenilo magnesio fenil-sustituidos, con preferencia bromuro de etilmagnesio. La reacción se efectúa preferentemente en presencia de un ácido de Lewis tales como AlCl3, ZnCl2, SnCl4, BBr3 y preferentemente en presencia de ZnCl2. La reacción se efectúa en presencia de un disolvente seleccionado del grupo consistente en THF, dietiléter, diclorometano, tolueno o combinaciones de los mismos, con preferencia en diclorometano y THF o diclorometano y dietiléter.

De acuerdo con otro aspecto de la invención, el nuevo compuesto de Fórmula IV se caracteriza por el 1H NMR CDCl3 0= 9, 85 (bs, NH) , 7, 92-7, 99 (m, 2H) , 7, 54-7, 80 (m, 5H) , 7, 28-7, 43 (m, 4H) , 6, 78-7, 08 (m, 3H) , 4, 89-5, 28 (m, 3H) , 3, 53-3, 80 (m, 2H) , 3, 25-3, 48 (m, 2H) , 2, 91-3, 19 (m, 2H) , 1, 70-2, 35 (m, 4H) . Masa ESI (M-H) 515, 6, (M+23) 539, 2

El compuesto de Fórmula V usado en el procedimiento puede obtenerse por reducción catalítica del compuesto de Fórmula IV bajo hidrógeno o una fuente de hidrógeno en presencia de un catalizador adecuado tal como Pd/C, níquel Raney, hidróxido de paladio, catalizador de platino, rodio y rutenio, y un disolvente adecuado. La reducción también se puede conseguir en presencia de diborano, NaBH4, LiBH4, NaCNBH3, triacetoxiborohidruro sódico o un agente reductor de hidruro adecuado. La reacción se puede efectuar a temperaturas... [Seguir leyendo]

1. Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula II por reacción de 5-bromoindol con fenilvinilsulfona bajo condiciones de reacción de Heck en presencia de un catalizador de acoplamiento y de una base.

2. Procedimiento según la reivindicación 1, en donde el catalizador de acoplamiento es un catalizador de acoplamiento de paladio o níquel y la base se elige del grupo consistente en K2CO3, Na2CO3, KOAc, NaOAc, Cs2CO3, DABCO, DIPEA y TEA.

3. Procedimiento para la preparación de la base libre de Eletriptan (I) en donde el procedimiento comprende:

(a) reaccionar 5-bromoindol con fenilvinilsulfona bajo condiciones de reacción de Heck en presencia de un catalizador de acoplamiento y de una base para obtener un compuesto de Fórmula II;

(b) reducir el compuesto de Fórmula II en presencia de un agente reductor catalítico o un agente reductor de hidruro 15 a un compuesto de Fórmula III;

Fórmula III

(c) formar un compuesto de Fórmula IV a partir del compuesto de Fórmula III en presencia de un reactivo de Grignard y un ácido de Lewis por vía de la sal de magnesio de Fórmula III como compuesto intermedio;

Fórmula IV

(d) reducir el compuesto de Fórmula IV en presencia de un agente reductor y un disolvente para obtener un compuesto de Fórmula I

Fórmula I

4. Procedimiento según la reivindicación 3, en donde el catalizador de acoplamiento empleado en la etapa (a) es un catalizador de paladio o de níquel y la base empleada se elige del grupo consistente en K2CO3, Na2CO3, KOAc, 5 NaOAc, Cs2CO3, DABCO, DIPEA y TEA.

5. Procedimiento según la reivindicación 3, en donde el agente reductor en la etapa (b) es un agente reductor catalítico o un agente reductor de hidruro.

6. Procedimiento según la reivindicación 3, en donde la sal de magnesio de Fórmula III se prepara en presencia

de haluros de alquilmagnesio tales como haluros de metilo, etilo, propilo magnesio o haluros de arilmagnesio tales 10 como haluros de fenilmagnesio o de fenilmagnesio sustituido, con preferencia bromuro de etilmagnesio.

7. Procedimiento según la reivindicación 3, en donde el ácido de Lewis empleado en la etapa (c) es AlCl3, ZnCl2, SnCl4, BBr3 y preferentemente ZnCl2.

8. Procedimiento según la reivindicación 3, en donde el agente reductor en la etapa (d) se elige del grupo consistente en LiAlH4, NaBH4, LiBH4, NaCNBH3, triacetoxiborohidruro sódico, preferentemente LiAlH4 seleccionado

del grupo consistente en THF, dietiléter, diclorometano, tolueno o combinaciones de los mismos, preferentemente en diclorometano y THF o diclorometano y dietiléter.

9. Procedimiento para la preparación de un compuesto de Fórmula IV a partir del compuesto de Fórmula III en presencia de un reactivo de Grignard y un ácido de Lewis en donde el compuesto de Fórmula III se obtiene por hidrogenación de un compuesto de Fórmula II

y el compuesto de Fórmula II se obtiene por acoplamiento de 5-bromoindol con fenilvinilsulfona bajo condiciones de reacción de Heck.

10. Procedimiento según la reivindicación 9, en donde el ácido de Lewis empleado es AlCl3, ZnCl2, SnCl4, BBr3 y 25 preferentemente ZnCl2.