Compuestos inhibidores de PI3K de tipo purina y métodos de uso.

Un compuesto que tiene la estructura:**Fórmula**

y estereoisómeros,

isómeros geométricos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C12 y -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20), en donde alquilo, alquileno y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NH2, -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 y -S(O)2CH3. R2 se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquileno C1-C12)-(carbociclilo C3-C12)-, -(alquileno C1-C12)-(heterociclilo C2-C20)-, -(alquileno C1-C12)-C(≥O)-(C2-C20 heterociclilo), -(alquileno C1-C12)-(arilo C6-C20)- y -(alquileno C1-C12)-(heteroarilo C1-C20), en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -NO2, -NHz, -NHCH3,-NHCOCH3, -NHS(O)2CH3, -OH, -OCH3, -S(O)2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 y -S(O)2CH3; y R3 es un heteroarilo monocíclico seleccionado entre:**Fórmula**

en las que la línea ondulada indica el sitio de la unión.

Compuestos inhibidores de PI3K de tipo purina y métodos de uso Campo de la invención

La invención se refiere de forma general a compuestos con actividad anticancerosa y más específicamente a compuestos que inhiben la actividad de la PI3 quinasa. La invención se refiere también a los compuestos para su uso en diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo o el tratamiento de células de mamíferos, o afecciones patológicas asociadas.

Antecedente de la invención

Fosfatidilinositol (abreviado a partir de ahora en el presente documento como "Pl") es uno de los numerosos fosfolípidos que se encuentran en las membranas celulares. En los últimos años se ha vuelto evidente que Pl juega un importante papel en la transducción de la señalización celular. La señalización celular mediante fosfoinositidos 3-fosforilados se ha implicado en vahos procesos celulares, por ejemplo, transformación maligna, señalización del factor de crecimiento, inflamación, e inmunidad (Rameh et al (1999) J. Biol Chem, 274:8347-835). La enzima responsable de generar estos productos de señalización fosforilados, la fosfatidilinositol 3-quinasa (denominada también como PI3 quinasa, Pl 3-quinasa o PI3K), se identificó originalmente como una actividad asociada con oncoproteínas víricas y con las tirosinaquinasasdel receptor del factor de crecimiento que fosforilan el fosfatidilinositol (Pl, por sus siglas en inglés) y sus derivados fosforilados en el 3'-hidroxilo del anillo de inositol (Panayotou et al (1992) Trends Cell Biol 2:358-6).

Las fosfoinositida 3-quinasas (PI3K) son quinasas lípidas que fosforilan lípidos en el resto 3-hidroxilo del anillo inositol de los fosfoinositoles (Whitman et al (1988) Nature, 332:664). Los fosfolípidos 3-fosforilados (PIP3) generados por PI3-quinasas actúan como mensajeros secundarios reclutando quinasas con dominios de unión a lípidos (incluyendo regiones de homología de pleckstrina (PH)), tales como Akt y quinasa 1 dependiente de fosfoinositida (PDK1). La unión de Akt a las PIP3 de la membrana causa la traslocación de Akt a la membrana plasmática, poniendo a Akt en contacto con PDK1, que es responsable de la activación de Akt. La fosfatasa supresora tumoral, PTEN, desfosforila PIP3 y por lo tanto actúa como un regulador negativo de la activación de Akt. Las PI3-cinasas, Akt y PDK1 son importantes en la regulación de muchos procesos celulares, incluyendo regulación del ciclo celular, proliferación, supervivencia, apoptosis y movilidad y son componentes significativos de los mecanismos moleculares de enfermedades, tales como cáncer, diabetes e inflamación inmune (Vivanco et al (22) Nature Rev. Cáncer 2:489; Phillips et al (1998) Cáncer 83:41).

La PI3 quinasa es un heterodímero que consiste en las subunidades p85 y p11 (Otsu et al (1991) Cell 65:91-14; Hiles et al (1992) Cell 7:419-29). Se han identificado cuatro clases diferentes de la PI3K I, designadas PI3K a (alfa), p (beta), 5 (delta), y y (gamma), consistente cada una en una subunidad catalítica de 11 kDa distinta y una subunidad reguladora. Más específicamente, tres de las subunidades catalíticas, es decir, p11 alfa, p11 beta y p11 delta, interactúan cada una con la misma subunidad reguladora, p85; mientras que p11 gamma interactúa con una subunidad reguladora distinta, p11. Los modelos de expresión de cada una de estas PI3K en células y tejidos humanos son también distintos.

La principal isoforma de PI3-cinasa en el cáncer es la PI3-cinasa de clase I, p11 a (alfa) (documento US 5824492; documento US 5846824; documento US 6274327). Otras isoformas están implicadas en la enfermedad inflamatoria inmune y cardiovascular (Workan P (24) Biochem Soc Trans 32:393-396; Patel et al (24) Proceedings of the American Association of Cáncer Research (Abstract LB-247) 95th Annual Meeting, 27-31 de marzo, Orlando, Florida, EE.UU.; Ahmadi K y Waterfield MD (24) Encyclopedia of Biological Chemistry (Lennarz W J, Lañe M D eds) Elsevier/Academic Press).

La ruta PI3 quinasa/Akt/PTEN es una diana atractiva para el desarrollo de fármacos contra el cáncer ya que podría esperarse que dichos agentes inhibieran proliferación, invirtieran la represión de la apoptosis y superasen la resistencia a los agentes citotóxicos en células cancerosas. Se han notificado inhibidores de la PI3 quinasa (Yaguchi et al (26) Jour. of the Nat. Cáncer Inst. 98(8):545-556; documento US 717329; US 737915; US 66856; US 66853; US 6838457; US 677641; US 665332; US 643588; US 673414; WO 97/15658; WO 26/4631; WO 26/4635; WO 26/464; WO 27/4286; WO 27/4281; WO 24/1795; US 24/92561; WO

24/7491; WO 24/6916; WO 23/37886; US 23/14974; WO 23/35618; WO 23/34997; US

23/158212; EP 1417976; US 24/53946; JP 21247477; JP 817599; JP 81767). Determinados

compuestos de tienopirimidina tienen una unión alfa a p11, actividad inhibidora de la PI3 quinasa e inhiben el

crecimiento de las células cancerosas (documentos WO 26/4631; WO 27/12241; WO 27/127183; WO 27/129161; US 28/26921; US 28/242665. Determinados compuestos de purina tienen una unión delta a p11, actividad inhibidora de la PI3 quinasa (documento WO 29/53716).

El documento GB 2431156 describe una clase de compuestos de arilamina que son inhibidores de PI3K. Los compuestos presentan selectividad para la clase la de PI3Ks respecto de la clase Ib. Por consiguiente, el documento GB 2431156 proporciona un compuesto que es una arilamina de fórmula (I):

R1

A

o

R2

El documento GB 2431156 no describe ninguno de los compuestos de la presente invención y proporciona compuestos con actividad significativamente más baja de los compuestos de la presente invención.

Sumario de la invención

La invención se refiere de forma general a compuestos de tipo purina con actividad anticancerosa como se definen en las reivindicaciones, y más específicamente con actividad moduladora o inhibidora de la PI3 quinasa. Determinados trastornos hiperproliferativos se caracterizan por la modulación de la función de la PI3 quinasa, por ejemplo, mediante mutaciones o expresión en exceso de las proteínas. Por consiguiente, los compuestos de la invención pueden ser útiles en el tratamiento de trastornos hiperproliferativos tales como el cáncer. Los compuestos pueden inhibir el crecimiento tumoral en mamíferos y pueden ser útiles para tratar pacientes humanos con cáncer.

La invención se refiere también a los compuestos de tipo purina de purina de la invención para su uso en diagnóstico in vitro, in situ, e in vivo o el tratamiento de células de mamíferos, organismos, o afecciones patológicas asociadas.

Otro aspecto de la invención proporciona una composición farmacéutica que comprende un compuesto de tipo purina como se define en las reivindicaciones y un transportador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede comprender además uno o más agentes terapéuticos adicionales.

Un aspecto adicional de la invención es el uso de un compuesto de la presente invención en la preparación de un medicamento para el tratamiento o la prevención de una enfermedad o dolencia modulada por una PI3 quinasa en un mamífero.

Otro aspecto de la invención incluye métodos para preparar los compuestos de la invención.

Las ventajas adicionales y las novedosas características de la presente invención se definirán en parte en la descripción que sigue, y en parte resultarán evidentes a los expertos en la materia tras el examen de la siguiente memoria descriptiva o se pueden aprender mediante la práctica de la invención. Las ventajas de la invención pueden realizarse y alcanzarse por medio de los instrumentos, combinaciones, composiciones, y métodos particularmente señalados en las reivindicaciones adjuntas.

Breve descripción de los dibujos

La Figura 1 muestra un método general para la preparación de purinas polifuncionalizadas La Figura 2 muestra un método alternativo para la síntesis de purinas polifuncionalizadas.

Descripción detallada de las realizaciones ilustrativas

Ahora se hará referencia en detalle a determinadas realizaciones de la invención, cuyos ejemplos se ilustran en las estructuras y fórmulas adjuntas. Aunque la invención se describirá junto con las realizaciones enumeradas, se entenderá que no está previsto que la invención se limite a dichas realizaciones. Por el contrario, está previsto que la invención cubra todas las alternativas, modificaciones, y equivalentes que se pueden incluir en el alcance de la presente invención definida por las reivindicaciones. El experto en la técnica reconocerá muchos métodos y materiales similares o equivalentes a los descritos en el presente documento, que se podrían utilizar en la práctica de la presente invención.... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que tiene la estructura:

y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C12 y -(alquileno CrCi2)-(heterociclilo C2-C2), en donde alquilo, alquileno y heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -C2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -N2, -NH2, -NHCHs, -NHCOCHs, -NHS()2CH3, -OH, -OCH3, -S()2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 y -S()2CH3.

R2 se selecciona entre alquilo CrC12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquileno CrCi2)-(carbociclilo C3-C12)-, -(alquileno CrCi2)-(heterociclilo C2-C2)-, -(alquileno Ci-Ci2)-C(=)-(C2-C2o heterociclilo), -(alquileno Ci-Ci2)-(arilo C6-C2o)- y -(alquileno CrCi2)-(heteroarilo C1-C2), en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -CO2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -N2i -NHz, -NHCHs,-NHCOCHs, -NHS()2CH3, -OH, -OCH3, -S()2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 y -S()2CH3; y R3 es un heteroarilo monocíclico seleccionado entre:

en las que la línea ondulada indica el sitio de la unión.

2. El compuesto de la reivindicación 1 donde R1 se selecciona entre CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, -C(CH3)2H, -CH2CH2OH, -CH2CH2CH2OH, alquilo C1-C12 sustituido con uno o más -F, -(alquileno CrCi2)-(heterociclilo C2-C2)-, -CH2-(piperazin-1-ilo) en donde piperazin-1-ilo está opcionalmente sustituido, y -CH2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-ilo).

3. El compuesto de la reivindicación 1 donde R2 se selecciona entre CH3, -CH2CH3, -CH2CH2CH3, -CH(CH3)2, -CH2CH2CH2CH3, -CH2CH(CH3)2, alquilo C1-C12 sustituido con uno o más -F, -(alquileno CrCi2)-(heterociclilo C2-C2), -CH2-(piperazin-1-ilo) en donde piperazin-1-ilo está opcionalmente sustituido, y -CH2-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-ilo).

4. El compuesto de la reivindicación 1 seleccionado entre:

2-((2-(2-amino-4-metilpirimidin-5-il)-9-(2-hidroxietil)-6-morfolino-9H-purin-8-il)propan-2-ol;

2-((2-(2-am¡nop¡r¡m¡d¡n-5-il)-9-but¡l-6-morfolino-9H-purin-8-il)propan-2-ol;

2- ((2-(2-am¡nopir¡m¡d¡n-5-il)-6-morfol¡no-9-propil-9H-pur¡n-8-il)propan-2-ol;

3- ((2-(2-am¡nopir¡m¡d¡n-5-il)-8-(2-h¡drox¡propan-2-¡l)-6-morfolino-9H-purin-9-il)propan-1-ol;

2- ((2-(2-aminopirimidin-5-il)-9-(2-hidroxietil)-6-morfolino-9H-purin-8-il)propan-2-ol;

1 -((4-((2-(2-am inopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)metil)piperidin-1 -il)etanona;

1 -((3-((2-(2-am inopirimid¡n-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)metil)pirrolidin-1 -il)etanona;

(R) -3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-1 -(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propan-1 -ona;

(S) -3-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-1 -(3-hidroxipirrolidin-1 -il)propan-1 -ona;

1- ((3-(2-(2-aminop¡r¡m¡d¡n-5-il)-6-morfolino-9H-pur¡n-9-¡l)propanoil)-N-met¡lp¡peridina-4-carboxam¡da;

3- ((2-(2-aminopirimidin-5-¡l)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-1-(4-(carboxamida)piperazin-1-il)propan-1-ona;

3- ((2-(2-am¡nop¡rimidin-5-il)-6-morfol¡no-9H-purin-9-il)-1-morfolinopropan-1-ona;

Ácido 3-((2-(2-aminopirimidin-5-¡l)-6-morfolino-9H-purin-9-il)propanoico; 5-((9-(4-(carboxamida)bencil)-6-morfolino-9H-purin-2-il)pirimidin-2-amina;

4- ((2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)metil)benzoato de metilo;

5- ((6-morfolino-9-(2-morfolinoetil)-9H-purin-2-il)pirimidin-2-amina; 5-((9-(3-metoxibencil)-6-morfolino-9H-purin-2-il)pirimidin-2-amina; 3-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)metil)benzoato de metilo;

3- ((2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)propan-1-ol;

2- ((2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)etanol;

1- ((2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)acetil)-N-metilpiperidina-4-carboxamida;

2- ((2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-1-(4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)etanona; 2-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)-1-morfolinoetanona;

Ácido 2-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)acético; 2-(2-(2-aminopirimidin-5-il)-6-morfolino-9H-purin-9-il)acetato de metilo; 5-((9-metil-6-morfolino-9H-purin-2-il)pirimidin-2-amina;

5-((9-met¡l-6-morfol¡no-9H-purin-2-il)piridin-2-amina;

2-((2-(2-am¡nop¡r¡mid¡n-5-il)-9-metil-6-morfolino-9H-purin-8-il)propan-2-ol;

2-((2-(6-am¡nop¡r¡d¡n-3-il)-9-metil-6-morfol¡no-9H-purin-8-il)propan-2-ol;

5-((9-met¡l-8-((4-(met¡lsulfonil)piperazin-1-¡l)metil)-6-morfol¡no-9H-pur¡n-2-¡l)p¡rid¡n-2-amina;

4- ((2-(2-metoxipirimidin-5-il)-9-metil-8-((4-(metilsulfonil)piperazin-1 -il)metil)-9H-purin-6-il)morfolina;

4- ((9-metil-8-((4-(metilsulfonil)piperazin-1-il)metil)-2-(piridin-3-il)-9H-purin-6-il)morfolina;

5- ((8-((4-(d¡met¡lam¡no)piperidin-1-il)met¡l)-9-etil-6-morfol¡no-9H-pur¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-am¡na;

5-((8-((4-(azet¡d¡n-1-¡l)p¡peridin-1-il)metil)-9-etil-6-morfolino-9H-pur¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-amina;

5-((8-((4-(azetidin-1 -il)piperidin-1 -il)metil)-9-etil-6-morfolino-9l-l-purin-2-il)-4-metilpirimidin-2-amina;

2-((4-((2-(2-am¡no-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-5-il)-9-et¡l-6-morfolino-9H-pur¡n-8-¡l)met¡l)p¡peraz¡n-1-il)-2-met¡lpropanamida;

5-((8-((4-(d¡met¡lam¡no)p¡per¡d¡n-1-¡l)met¡l)-9-etil-6-morfol¡no-9H-pur¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡r¡m¡d¡n-2-amina;

5-((8-(1,4-bipiperidin-1 -ilmetil)-9-etil-6-morfolino-9l-l-purin-2-il)-4-metilpirim idin-2-amina; 5-((8-(1,4-bipiperidin-1-ilmetil)-9-etil-6-morfolino-9H-purin-2-il)pirimidin-2-amina; 5-((9-et¡l-6-morfol¡no-8-((4-morfol¡nopiper¡d¡n-1-il)metil)-9H-pur¡n-2-¡l)-4-met¡lp¡r¡midin-2-amina; 5-((9-etil-6-morfolino-8-((4-moríol¡nopiper¡d¡n-1-il)metil)-9H-pur¡n-2-¡l)p¡r¡m¡d¡n-2-amina;

N-(1-((2-(2-amino-4-metilpirimidin-5-il)-9-etil-6-morfolino-9H-purin-8-il)metil)piperidin-4-il)-N-met¡l-metanosulfonam ida; y

N-(1-((2-(2-aminopirimidin-5-il)-9-etil-6-morfolino-9H-purin-8-il)metil)piperidin-4-il)-N-metilmetanosulfonamida.

5. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo, abrillantador, diluyente o excipiente farmacéuticamente aceptables.

6. La composición farmacéutica de acuerdo con la reivindicación 5, que comprende además un agente terapéutico adicional seleccionado entre un agente quimioterapéutico, un agente antiinflamatorio, un agente inmunomodulador, un factor neurotrópico, un agente para tratar la enfermedad cardiovascular, un agente para tratar la enfermedad hepática, un agente antivírico, un agente para tratar los trastornos de la sangre, un agente para tratar la diabetes y un agente para tratar los trastornos de inmunodeficiencia.

7. Un proceso para preparar una composición farmacéutica que comprende combinar un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 y un vehículo farmacéuticamente aceptable.

8. Uso de un compuesto de acuerdo con una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para la fabricación de un medicamento para el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.

9. El uso de la reivindicación 8, donde el cáncer es de mama, ovario, cuello de útero, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), carcinoma microcítico, adenocarcinoma del pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de los conductos biliares, carcinoma de riñón, de páncreas, trastornos mieloides, linfoma, células pilosas, cavidad bucal, nasofaringe, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin o leucemia.

1. Un compuesto de una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4 para uso en un método para el tratamiento profiláctico o terapéutico del cáncer.

11. El compuesto para su uso en un método de tratamiento de la reivindicación 1, donde el cáncer es de mama, ovario, cuello de útero, próstata, testículos, tracto genitourinario, esófago, laringe, glioblastoma, neuroblastoma, estómago, piel, queratoacantoma, pulmón, carcinoma epidermoide, carcinoma de células grandes, cáncer de pulmón no microcítico (NSCLC), carcinoma microcítico, adenocarcinoma del pulmón, hueso, colon, adenoma, páncreas, adenocarcinoma, tiroides, carcinoma folicular, carcinoma no diferenciado, carcinoma papilar, seminoma, melanoma, sarcoma, carcinoma de vejiga, carcinoma hepático y de los conductos biliares, carcinoma de riñón, de páncreas, trastornos mieloides, linfoma, células pilosas, cavidad bucal, nasofaringe, faringe, labio, lengua, boca, intestino delgado, colon-recto, intestino grueso, recto, cerebro y sistema nervioso central, Hodgkin o leucemia.

12. Un método para preparar un compuesto de la reivindicación 1 que comprende hacer reaccionar un compuesto de fórmula:

R2

con un compuesto de boronato que comprende un arilo C6-C2, heterociclilo C2-C2 o heteroarilo C1-C2, por lo cual, un compuesto de la reivindicación 1 tiene la fórmula:

y estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, o sales farmacéuticamente aceptables de los mismos, en la que:

R1 se selecciona entre H, alquilo C1-C12 y -(alquileno Ci-Ci2)-(heterociclilo C2-C2), en donde alquilo, alquileno y

heterociclilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -C2H, -COCH3, -CO2CH3, -CONH2, -CONHCH3, -CON(CH3)2, -N2i -NH2i -NHCH3, -NHCOCH3, -NHS()2CH3, -OH, -OCH3, -S()2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH3 y -S()2CH3.

R2 se selecciona entre alquilo C1-C12, alquenilo C2-C8, alquinilo C2-C8, -(alquileno CrCi2)-(carbociclilo C3-Ci2)-, 1 -(alquileno Ci-Ci2)-(heterociclilo C2-C2)-, -(alquileno Ci-Ci2)-C(=)-(C2-C2o heterociclilo), -(alquileno CrCi2)-(arilo

C6-C2)- y -(alquileno CrCi2)-(heteroarilo C1-C2), en donde alquilo, alquenilo, alquinilo, alquileno, carbociclilo, heterociclilo, arilo y heteroarilo están opcionalmente sustituidos con uno o más grupos seleccionados independientemente entre F, Cl, Br, I, -CH3, -CH2OH, -CN, -CF3, -C2H, -COCH3, -C2CH3, -CONH2, -CONHCHs, -CON(CH3)2, -N2, -NH2, -NHCHs, -NHCOCHs, -NHS()2CH3, -OH, -OCHs, -S()2N(CH3)2, -SCH3, -CH2OCH1S y 15 -S()2CH3; y

R3 es un heteroarilo monocíclico seleccionado entre:

en las que la línea ondulada indica el sitio de la unión.