Compuestos de oxabispidina novedosos y su uso en el tratamiento de arritmias cardiacas.

Un compuesto que es N-(2-{7-[2-(4-ciano-2-fluoro-fenoxi)-etil]-9-oxa-3,

7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}-etil)- 2,4-difluoro-bencenosulfonamida,**Fórmula**

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

Compuestos de oxabispidina novedosos y su uso en el tratamiento de arritmias cardiacas Campo de la Invención Esta invención se relaciona con compuestos farmacéuticamente útiles novedosos, en particular compuestos que son útiles en el tratamiento de arritmias cardiacas.

Antecedente y Técnica Anterior

Las arritmias cardíacas se pueden definir como anormalidades en la frecuencia, regularidad, o sitio de origen del impulso cardíaco o como perturbaciones en la conducción lo que provoca una secuencia anormal de activación. Las arritmias se pueden clasificar clínicamente por medio del supuesto sitio de origen (es decir, como arritmias supraventriculares, que incluyen auriculares y auriculoventriculares, y arritmias ventriculares) y/o por medio de las frecuencias (es decir, bradiarritmias (lenta) y taquiarritmias (rápida) ) .

En el tratamiento de las arritmias cardiacas, el resultado negativo en los ensayos clínicos (véase, por ejemplo, el resultado del Ensayo de Supresión de Arritmia Cardíaca (CAST) reportado en el New England Journal of Medicine, 321, 406 (1989) ) , con fármacos antiarrítmicos "tradicionales", que actúan principalmente al reducir la velocidad de conducción (fármacos antiarrítmicos de clase I) , ha impulsado el desarrollo de fármacos hacia compuestos que retrasan selectivamente la repolarización cardiaca, prolongando de esta manera el intervalo QT. Se pueden definir los fármacos antiarrítmicos de clase III como fármacos que prolongan la duración del potencial de acción trans- membrana (lo que puede ser provocado por un bloque de corrientes de K+ de salida o de un aumento de corrientes iónicas de entrada) y la refractariedad, sin afectar la conducción cardiaca.

Una de las desventajas claves de los fármacos hasta ahora conocidos que actúan al retrasar la repolarización (clase III o de otra forma) es que se sabe que todos exhiben una forma única de proarritmia conocida como torsades de pointes (giro de puntos) , que puede, ocasionar la muerte. Desde el punto de vista de la seguridad, la minimización de este fenómeno (que también se ha mostrado para ser exhibido como un resultado de la administración de fármacos no cardiacos tales como fenotiazinas, antidepresivos tricíclicos, antihistaminas y antibióticos) es un problema importante que se va a resolver en el suministro de fármacos antiarrítmicos efectivos.

Se conocen los fármacos antiarrítmicos con base en bispidinas (3, 7-diazabiciclo [33.1] nonanos) , a partir, entre otras cosas a las solicitudes de patente internacionales WO 91/07405 y WO 99 31100, solicitudes de patente Europea 306 871, 308 843 y 655 228 y patentes Estadounidenses 3, 962, 449, 4, 556, 662, 4, 550, 112, 4, 459, 301 y 5, 468, 858, así como también artículos de revistas, que incluyen, entre otros, J. Med. Chem. 39, 2559, (1996) , Pharmacol. Res., 24, 149 (1991) , Circulation, 90, 2032 (1994) y Anal. Sci. 9429, (1993) .

Se describen ciertos compuestos de oxabispidina como curiosidades químicas en Chem. Ber., 96, 2872 (1963) . El uso de ciertos otros compuestos de oxabispidina en el tratamiento de las arritmias cardíacas se describe en el documento WO 01/28992. Los métodos para la preparación de dichos compuestos de oxabispidina se describen en los documentos WO 02/28863, WO 02/28864, WO 02/83690 y WO 02/83691. No se describen ni se sugieren compuestos de oxabispidina en los que uno o ambos de los átomos de N lleva un sustituyente que incluye un grupo sulfonamida "en cadena".

Hemos encontrado sorprendentemente que un nuevo grupo de compuestos a base de oxabispidina exhiben actividad electrofisiológica y por lo tanto se espera que sean útiles en el tratamiento de arritmias cardiacas. El grupo novedoso de compuestos con base en oxabispidina tiene propiedades ventajosas en comparación con los compuestos de la técnica anterior, tales como potencia intensificada, selectividad mejorada, y/o reducción de eliminación total. Estas propiedades ventajosas pueden distinguir el uso de dicho compuesto como agentes farmacéuticos al reducir la dosis clínica diaria, extender la duración de acción, y/o mejorar el perfil de efecto secundario.

Descripción de la Invención De acuerdo con la invención se proporciona un compuesto que es N- (2-{7-[2- (4-ciano-2-fluoro-fenoxi) -etil]- 9-oxa3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}-etil) -2, 4- difluorobencenosulfonamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionan los intermedios:

sal de ácido 3-fluoro-4-[2- (9-oxa-3, 7- diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il) -etoxi]-benzonitrilo clorhídrico,

éster de terc-butilo de ácido (2-{7-[2- (4-ciano-2-fluoro-fenoxi) -etil]-9-oxa-3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}-etil) carbámico,

sal de ácido 4-{2-[7- (2-amino-etil) -9-oxa-3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il]-etoxi}-3-fluorobenzonitrilo trifluoroacético y

sal de ácido 4-{2-[7- (2-amino-etil) -9-oxa-3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il]-etoxi}-3-fluorobenzonitrilo clorhídrico.

Uso médico y farmacéutico Los compuestos de la invención son útiles porque poseen actividad farmacológica. Por lo tanto son indicados como productos farmacéuticos.

Así, de acuerdo con un aspecto adicional de la invención se proporcionan los compuestos de la invención para uso como productos farmacéuticos.

En particular, los compuestos de la invención exhiben actividad electrofisiológica del miocardio, por ejemplo como se demuestra en la prueba descrita adelante.

Por lo tanto se espera que los compuestos de la invención sean útiles en la profilaxis y el tratamiento de arritmias, y en particular arritmias auriculares y ventriculares.

Por lo tanto los compuestos de la invención son indicados en el tratamiento o la profilaxis de enfermedades cardiacas, o en indicaciones relacionadas con enfermedades cardiacas, en las cuales se considera que las arritmias cumplen una función importante, que incluyen enfermedad cardíaca isquémica, ataque cardíaco repentino, infarto de miocardio, insuficiencia cardíaca, cirugía cardíaca y eventos tromboembólicos.

En el tratamiento de arritmias, se ha encontrado que los compuestos de la invención retrasan selectivamente la repolarización cardiaca y aumentan la refractariedad.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención, se proporciona un método de tratamiento de una arritmia, cuyo método comprende la administración de una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la invención a una persona que sufre de, o es susceptible a, dicha afección.

Preparaciones Farmacéuticas Los compuestos de la invención se administrarán normalmente oralmente, subcutáneamente, intravenosamente, intraarterialmente, transdérmicamente, intranasalmente, mediante inhalación, o por cualquier otra ruta parenteral, en la forma de preparaciones farmacéuticas que comprenden el ingrediente activo ya sea como una base libre o una sal de adición de ácido orgánica o inorgánica, no tóxica, en una forma de dosificación farmacéuticamente aceptable. Dependiendo del trastorno y del paciente que se va a tratar, así como también la ruta de administración, se pueden administrar las composiciones en dosis variables.

De acuerdo con un aspecto adicional de la invención de esta manera se proporciona una formulación farmacéutica que incluye un compuesto de la invención en mezcla con un adyuvante, diluyente o portador farmacéuticamente aceptable.

Las dosis diarias adecuadas de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son de aproximadamente 0.005 a 50.0 mg/kg de peso corporal en la administración oral y de aproximadamente 0.005 a 15.0 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral. Los rangos preferibles de dosis diarias de los compuestos de la invención en el tratamiento terapéutico de humanos son aproximadamente de 0.005 a 20.0 mg/kg de peso corporal en la administración oral y de aproximadamente 0.005 a 10.0 mg/kg de peso corporal en la administración parenteral.

Los compuestos de la invención tienen la ventaja que son eficaces contra arritmias cardiacas.

Los compuestos de la invención también pueden tener la ventaja de que pueden ser más eficaces que, ser menos tóxicos que, tener un rango más amplio de actividad (que incluye exhibir cualquier combinación de actividad de clase I, clase II, clase III y/o clase IV (especialmente actividad de clase I y/o clase IV además de la actividad de clase III) ) que, ser más potentes que, tener acción más prolongada que, producir menos efectos secundarios (que incluyen una menor incidencia de proarritmias tales como torsades de pointes) que, ser absorbidos más fácilmente que, o que pueden tener otras propiedades... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es N- (2-{7-[2- (4-ciano-2-fluoro-fenoxi) -etil]-9-oxa-3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il}-etil) - 2, 4difluoro-bencenosulfonamida,

o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo.

2. Una formulación farmacéutica que incluye un compuesto como se define en la Reivindicación 1 en mezcla con un adyuvante farmacéuticamente aceptable, diluyente o portador.

3. Una formulación farmacéutica para uso en la profilaxis o el tratamiento de una arritmia, que comprende un compuesto como se define en la Reivindicación 1.

4. Un compuesto como se define en la Reivindicación 1 para uso como un producto farmacéutico.

5. Un compuesto como se define en la Reivindicación 1 para uso en la profilaxis o el tratamiento de una arritmia.

6. El uso de un compuesto como se define en la Reivindicación 1 como ingrediente activo para la fabricación de un medicamento para uso en la profilaxis o el tratamiento de una arritmia.

7. El uso como se reivindica en la Reivindicación 6, en donde la arritmia es arritmia auricular o ventricular.

8. Un compuesto de acuerdo con la reivindicación 1 en combinación con cualquier otro fármaco para uso como un medicamento para el tratamiento de arritmias o trastornos cardiovasculares.

9. Un compuesto que es sal de ácido 3-fluoro-4-[2- (9-oxa-3, 7-diaza-biciclo[3.3.1]non-3-il) -etoxi]-benzonitrilo clorhídrico.

10. Un compuesto que es éster de tert-butilo de ácido (2-{7-[2- (4-ciano-2-fluoro-fenoxi) -etil]-9-oxa-3, 7-diaza20 biciclo[3.3.1]non-3-il}-etil) -carbámico.

11. Un compuesto que es sal de ácido 4-{2-[7- (2-amino-etil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-etoxi}-3-fluorobenzonitrilo trifluoroacético.

12. Un compuesto que es sal de ácido 4-{2-[7- (2-amino-etil) -9-oxa-3, 7-diazabiciclo[3.3.1]non-3-il]-etoxi}-3-fluorobenzonitrilo clorhídrico.