Compuestos farmacéuticos.

Un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la) o (Ib) :

en donde X es O o S; R1 es un grupo de la fórmula:

R2 es H, halo o alquilo C1-C6, R4 y R5 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo seleccionado de piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidinona, diazepan y 2, 5-diaza-biciclo[2, 2, 1]heptano que no está sustituido o que está sustituido con -[ (alk) q-NR]r-S (O) 2- (alk) q-Z o -C (O) - (alk) q-S (O) 2Z, en donde Z es R10 o &

8211;NR11R12 o por alquilo C1-C6 no sustituido, hidroxil-alquilo C1-C6, oxo (=O), - (alk) q-OR, -C (O) -C (R') 2-N (R) 2, -C (R) 2C (O) -N (R) 2, C (O) - (NR) q- (alk) q-OR, -C (O) -ciclilo, -C (O) R, -C (O) OR, -C (O) -Tet o &

8211;NR13R14;

o uno de R4 y R5 es alquilo C1-C6, - (alk) q-heterociclilo o - (alk) q-OR y el otro es un grupo piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o - (alk) q-heterociclilo, en donde dicha piperazina, piperidina, pirrolidina, sulfonilpirano o heterociclilo no está sustituido o está sustituido con alquilo C1-C6, - (alk) q-OR o S (O) 2R10;

R es H o alquilo C1-C6 que no está sustituido;

cada R' es, de modo independiente, H o alquilo C1-C6 que no está sustituido o los dos grupos R' forman, 20 junto con el átomo de C al que están unidos, un grupo ciclilo;

R10 es H, alquilo C1-C6 que no está sustituido o CF3; R11

y R12 están seleccionados cada uno, de modo independiente, de H, alquilo C1-C6 que no está sustituido y - (alk) q-OR o R11 y R12 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo heterocíclico con contenido de N saturado de 5 ó 6 miembros con 0 ó 1 heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S; R13 y R14 están seleccionados cada uno, de modo independiente, alquilo C1-C6, -S (O) 2R10 y - (alk) q-OR; Tet es un grupo tetrahidrofuranilo o tetrahidropiranilo, que no está sustituido o que está sustituido; heterociclilo es un grupo heterocíclico con contenido de N saturado de 5 ó 6 miembros que contiene 0 ó 1

heteroátomos adicionales seleccionados de O, N y S;

ciclilo es un grupo cicloalquilo C3-C6; cada q es, de modo independiente, 0 ó 1; r es 0 ó 1; alk es alquileno C1-C6; y R3 está seleccionado de:

(a) un grupo de la siguiente fórmula: en donde B es un anillo fenilo que no está sustituido o que está sustituido y Z está seleccionado de H, -OR, -SR, CH2OR, -CO2R, CF2OH, CH (CF3) OH, C (CF3) 2OH, - (CH2) qOR, (CH2) qNR2, -C (O) N (R) 2, -NR2, -NRC (O) R, -S (O) mN (R) 2, -OC (O) R, OC (O) N (R) 2, -NRS (O) mR, -NRC (O) N (R) 2, CN, halógeno y -NO2, en donde cada R está seleccionado, de modo independiente, de H, alquilo C1-C6, cicloalquilo C3-C10 y un grupo arilo o heteroarilo de 5 a 12 miembros, estando el grupo no sustituido o sustituido, m es 1 ó 2 y q es 0, 1 ó 2;

(b) un grupo heteroarilo que contiene 1, 2, 3 ó 4 átomos de nitrógeno del anillo y 0, 1 ó 2 heteroátomos adicionales seleccionados de O y S, que es monocíclico o bicíclico y que no está sustituido o que está 10 sustituido; y

(c) un grupo que comprende un anillo benceno que no está sustituido o que está sustituido y que está fusionado con un grupo heteroarilo tal como se definió con anterioridad; o una de sus sales farmacéuticamente aceptables; siempre que:

(i) cuando X en la fórmula (Ia) es S, entonces R3 es distinto de un grupo indol o 3-hidroxifenilo;

(ii) cuando X en la fórmula (Ib) es S, entonces R3 es distinto de un grupo indol;

(iii) en la fórmula (Ia) sólo, cuando X es S y R2 es H y R3 es indazol-4-ilo, R4 y R5 no forman: (i) piperazina que no está sustituida o que está sustituida con un grupo seleccionado de metilo, -S (O) 2Me, -S (O) 2NMe2, alk-OH, -alk-OMe, -S (O) 2-alkNMe2 y -S (O) ralk-morfolino; o (ii) piperidina que está sustituida con un grupo seleccionado de -S (O) 2Me, -C (O) -NR- (alk) q-OR, -NMe-S (O) 2-Me, metilo, piperidina y &

8211;NR13R14, en donde uno de R13 y R14 es - (alk) q-OR.

Compuestos farmacéuticos Campo de la invención La presente invención se refiere a derivados de pirimidina y a su uso como inhibidores de la fosfatidilinositol-3-quinasa (PI3K) .

Antecedentes de la invención El fosfatidilinositol (abreviado de ahora en más como “PI”) es uno de entre una cantidad de fosfolípidos hallados en las membranas celulares. En tiempos recientes, se ha hecho evidente que la PI desempeña un papel importante en la transducción de señales intracelulares. A finales de la década del '80, se ha descubierto que una PI3 quinasa (PI3K) es una enzima que fosforila la posición 3 del anillo de inositol del fosfatidilinositol (D. Whitman et al., 1988, Nature, 664) .

Originalmente se consideró que la PI3K era una enzima simple, pero se ha aclarado ahora que en la PI3K hay una pluralidad de subtipos presentes. Cada subtipo tiene su propio mecanismo para regular la actividad. Se han identificado tres clases principales de PI3K sobre la base de su especificad de sustrato in vitro (B. Vanhaesebroeck, 1997, Trend in Biol. Sci., 22, 267) . Los sustratos para PI3K de clase I son PI, PI4 - fosfato (PI4P) y PI 4, 5-bifosfato (PI (4, 5) P2) . Las PI3K de clase I fueron además divididas en dos grupos, clase Ia y clase Ib, en términos de su mecanismo de activación. Las PI3K de clase Ia incluyen los subtipos PI3K p110α, p110β y p110δ, que transmiten señales desde receptores acoplados a tirosina quinasa. Las PIK3 de clase Ib incluyen un subtipo p110γ activado por un receptor acoplado a proteína G. PI y PI (4) P son conocidas como sustratos para PI3K de clase II. Las PI3K de clase II incluyen los subtipos PI3K C2α, C2β y C2γ, que se caracterizan por contener dominios C2 en el término C. El sustrato para las PI3K de clase III es PI solamente.

En los subtipos PI3K, el subtipo de clase Ia ha sido el más ampliamente investigado hasta la actualidad. Los tres subtipos de la clase Ia son heterodímeros de una subunidad catalítica de 110 kDa y subunidades reguladoras de 85 kDa o 55 kDa. Las subunidades reguladoras contienen dominios SH2 y se ligan a residuos de tirosina fosforilados por receptores del factor de crecimiento con una actividad de tirosina quinasa o con productos oncogénicos, por lo que incluyen la actividad de PI3K de la subunidad catalítica p110 que fosforila su sustrato lípido. Por lo tanto, las subunidades de clase Ia se consideran asociadas con la proliferación de células y carcinogénesis.

Sigue existiendo una necesidad de inhibidores de PI3 quinasa de clase I con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas mejoradas. La vía de PI3 quinasa/Akt/PTEN es, por lo tanto, una meta atractiva para el desarrollo de fármacos anticancerígenos, ya que cabría prever que tales agentes inhibirían la proliferación, invertirían la represión de la apoptosis y superarían la resistencia a los agentes citotóxicos en las células cancerosas. Se ha informado sobre inhibidores de PI3 quinasa (Yaguchi et al (2006) Jour. of the Nat. Cancer Inst. 98 (8) : 545-556; US 6608056; US 6608053; US 6838457; US 6770641; US 6653320; US 6403588; WO 2004017950; US 2004092561; WO 2004007491; WO 20044006916; WO 20033037886; US 2003149074; WO 2003035618; WO 2003034997; US 200315812; EP 1417976; US 2004053946; JP 2001247477; JP 08176070) . Los análogos de wortmanina tienen un actividad de PI3 quinasa en mamíferos (documentos US 6703414; WO 97/15658) .

Síntesis de la invención Se ha descubierto ahora que una clase novedosa de compuestos de pirimidina fusionados son inhibidores efectivos de PI3K con propiedades farmacocinéticas y farmacodinámicas similares a las de un fármaco. Los compuestos presentan una selectividad para las PI3K de clase Ia con respecto a las de la clase Ib, en particular para el subtipo p110α.

Conforme a ello, la presente invención provee un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la) o (lb) :

y sus estereoisómeros, isómeros geométricos, tautómeros, solvatos, metabolitos y sales farmacéuticamente aceptables, en donde X es O o S. Los grupos Groups R1, R2 y R3 son como se definen en la presente.

Otro aspecto de la invención provee una composición farmacéutica que comprende un compuesto de tienopirimidina o furanopirimidina de las fórmulas Ia o Ib y un portador farmacéuticamente aceptable. La composición farmacéutica puede además comprender uno o más agentes terapéuticos adicionales seleccionados de agentes antiproliferativos, agentes antiinflamatorios, agentes inmunomoduladores, factores neurotrópicos, agentes para tratar enfermedades cardiovasculares, agentes para tratar enfermedades hepáticas, agentes antivirales, agentes para tratar trastornos de la sangre, agentes para tratar diabetes y agentes para tratar trastornos de inmunodeficiencia.

Otro aspecto de la invención provee un compuesto como se definió con anterioridad para usar en el tratamiento de una enfermedad o trastorno que surja por desarrollo, función o comportamiento anormal de las células asociados con la PI3 quinasa. Los ejemplos de tales enfermedades y trastornos incluyen: cáncer (lo que incluye melanoma y otros cánceres de piel) , trastornos inmunes, enfermedad cardiovascular, infección viral, inflamación, trastornos metabólicos/endocrinos y trastornos neurológicos.

Otro aspecto de la invención incluye kits que comprenden un compuesto de la fórmula la o lb o su sal farmacéuticamente aceptable, un segundo compuesto antihiperproliferativo e instrucciones que indican un tratamiento.

Descripción detallada de la invención Los compuestos de las fórmulas la y lb son regioisómeros, es decir, difieren por reemplazo del átomo X en el sistema de anillos fusionados de tienopirimidina (X = azufre) o furanopirimidina (X = oxígeno) . Las cuatro posibles formas regioisoméricas de los sistemas de anillos comprendidas por las fórmulas Ia y Ib son:

tieno[3, 2-d]pirimidina tieno[2, 3-d]pirimidina furo[3, 2-d]pirimidina furo[2, 3-d]pirimidina Los compuestos de la invención incluyen así regioisómeros de cada uno de los compuestos de 4morfolinotienopirimidina y 4-morfolinofuranopirimidina de las fórmulas (Ia) , (la') , (Ia”) y (la”') y (lb) , (lb') , (lb”) y (lb”') .

Definiciones Tal como se utilizan en la presente, los términos “tratar” y “tratamiento” se refieren a medidas tanto terapéuticas como profilácticas o preventivas, en donde el objetivo es el de prevenir o retardar (disminuir) un cambio fisiológico indeseado o un trastorno, tales como el desarrollo o propagación de un cáncer. A los fines de la presente invención, los resultados clínicos, beneficiosos o deseados, incluyen, pero sin limitación, el alivio de los síntomas, disminución de la amplitud de la enfermedad, estado estabilizado (es decir, que no empeora) de la enfermedad, retardo o frenado de la progresión de la enfermedad, mejora o mitigación (paliativo) del estado de enfermedad, y remisión (total o parcial) , tanto si es detectable o no. El término “tratamiento” puede también significar la prolongación de la supervivencia en comparación con la supervivencia prevista si no se recibe tratamiento. Aquellos que necesiten el tratamiento comprenden aquellos que ya tienen la condición o trastorno, así como también aquellos propensos a tener la condición o trastorno o aquellos en los que es preciso prevenir la condición o trastorno.

La expresión “cantidad terapéuticamente efectiva” se refiere a una cantidad del compuesto de la presente invención que: (i) trata o previene la enfermedad, condición o trastorno en particular; (ii) atenúa, ocasiona una mejoría o elimina uno o más síntomas de la enfermedad, condición o enfermedad en particular; o: (iii) previene o retarda la presentación de uno o más síntomas de la enfermedad, condición o trastorno en particular descritos en la presente. En el caso del cáncer, la cantidad terapéuticamente efectiva del fármaco puede reducir la cantidad de células cancerosas; reducir el tamaño del tumor; inhibir (es decir, retardar en alguna medida y preferentemente detener) la infiltración de las células cancerosas hacia el interior de los órganos periféricos, inhibir (es decir, retardar en alguna medida y preferentemente detener) la metástasis tumoral; y/o aliviar en cierta medida uno o más de los síntomas asociados con el cáncer. En la medida en que el fármaco pueda prevenir el desarrollo de las células de cáncer existentes y/o matarlas, puede ser citostático y/o citotóxico. Para la terapia del cáncer, es posible medir la eficacia por ejemplo... [Seguir leyendo]

1. Un compuesto que es una pirimidina fusionada de la fórmula (la) o (Ib) :

en donde X es O o S; R1 es un grupo de la fórmula:

R2 es H, halo o alquilo C1-C6, R4 y R5 forman, junto con el átomo de N al que están unidos, un grupo seleccionado de piperazina, piperidina, pirrolidina, oxazolidinona, diazepan y 2, 5-diaza-biciclo[2, 2, 1]heptano que no está sustituido o que está sustituido con -