Compuestos de 2,4-pirimidindiamina y sus usos.

Un compuesto que es de fórmula I o es una sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo:

**Fórmula**

en la que cada R2 y R4 es independientemente un fenilo sustituido con uno o más grupos R8 o un heteroariloseleccionado del grupo que consiste en**Fórmula**

yen el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y al menos uno de R2 y R4 es elheteroarilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos10 grupos R8 o diferentes, -ORd, -SRd, fluoro, haloalcoxi (C1-C3), perhaloalcoxi (C1-C3), -NRcRc, haloalquilo (C1-C3), -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S(O)Rd, -S(O)2Rd, -S(O)2ORd, -S(O)NRcRc; -S(O)2NRcRc, -OS(O)Rd, -OS(O)2Rd, -OS(O)2ORd, -OS(O)NRcRc, -OS(O)2NRcRc, -C(O)Rd, -C(O)ORd, -C(O)NRcRc, -C(NH)NRcRc, -OC(O)Rd, -SC(O)Rd -OC(O)ORd, -SC(O)ORd, -OC(O)NRcRc; -SC(O)NRcRc, -OC(NH)NRcRc, -SC(NH)NRcRc, -[NHC(O)]nRd, -[NHC(O)]nORd, -[NHC(O)]nNRcRc, -[NHC(NH)]nNRcRc, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o más de losmismos grupos R8 o diferentes, arilalquilo (C6-C16), opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos gruposR8 o diferentes, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos grupos R8 odiferentes, y heteroarilalquilo de 6-16 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos grupos R8 odiferentes;

R35 es hidrógeno o R8.

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E10011119.

Solicitante: RIGEL PHARMACEUTICALS, INC..

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 1180 VETERANS BOULEVARD SOUTH SAN FRANCISCO, CA 94080 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: LI, HUI, SINGH, RAJINDER, MOLINEAUX, SUSAN, ARGADE,ANKUSH, PAYAN,DONALD,G, CLOUGH,JEFFREY, KEIM,HOLGER, SYLVAIN,CATHERINE, BHAMIDIPATI,SOMASEKHAR, HOLLAND,Sacha,J, ROSSI,Alexander,B.

Fecha de Publicación: 18 de Septiembre de 2013.

Clasificación Internacional de Patentes:

A61K31/505 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA. › A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE. › A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › Pirimidinas; Pirimidinas hidrogenadas, p. ej. trimetoprima.
A61P37/08 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES. › A61P 37/00 Medicamentos para el tratamiento de problemas inmunológicos o alérgicos. › Agentes antialérgicos (agentes antiasmáticos A61P 11/06; antialérgicos oftálmicos A61P 27/14).
C07D239/28 QUIMICA; METALURGIA. › C07 QUIMICA ORGANICA. › C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 239/00 Compuestos heterocíclicos que contienen ciclos de diazina-1,3 o diazina-1,3 hidrogenada. › con heteroátomos o con átomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos, con a lo sumo un enlace a halógeno, unidos directamente a los átomos de carbono del ciclo.

PDF original: ES-2440283_T3.pdf

Fragmento de la descripción:

Compuestos de 2, 4-pirimidindiamina y sus usos

2. CAMPO DE LA INVENCIÓN

La presente invención se refiere generalmente a compuestos de 2, 4-pirimidindiamina, a composiciones farmacéuticas que comprenden los compuestos. También se describen intermedios y métodos sintéticos para obtener los compuestos, y a métodos para usar los compuestos y composiciones en una variedad de contextos.

3. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

La reticulación de los receptores Fc, tales como el receptor de elevada afinidad por IgE (FcRI) y/o el receptor de elevada afinidad por IgG (FcRI) , activa una cascada de señalización en mastocitos, basófilos y otras células inmunitarias que da como resultado la liberación de mediadores químicos responsables de numerosos sucesos adversos. Por ejemplo, tal reticulación conduce a la liberación de mediadores preformados de reacciones de hipersensibilidad anafiláctica de tipo I (inmediata) , tales como histamina, desde los sitios de almacenamiento en gránulos vía la desgranulación. También conduce a la síntesis y liberación de otros mediadores, incluyendo leucotrienos, prostaglandinas y factores activadores de plaquetas (PAF) , que desempeñan papeles importantes en reacciones inflamatorias. Mediadores adicionales que se sintetizan y se liberan con la reticulación de receptores Fc incluyen citocinas y óxido nítrico.

La cascada o cascadas de señalización activadas por la reticulación de receptores Fc tales como FcRI y/o FcRI comprenden un conjunto de proteínas celulares. Entre los propagadores de señales intracelulares más importantes están las tirosina cinasas. Y, una tirosina cinasa importante implicada en las rutas de transducción de señales asociadas con la reticulación de los receptores FcRI y/o FcRI, así como otras cascadas de transducción de señales, es Syk cinasa (véase Valent et al., 2002, Intl. J. Hematol. 75 (4) :257-362 para un repaso) .

Puesto que los mediadores liberados como resultado de la reticulación de los receptores FcRI y FcRI son responsables de, o desempeñan papeles importantes en, la manifestación de numerosos sucesos adversos, sería muy deseable la disponibilidad de compuestos capaces de inhibir la cascada o cascadas de señalización responsables de su liberación. Además, dado el papel crítico que Syk cinasa desempeña en esta (s) y en otra (s) cascada (s) de señalización de receptores, también sería muy deseable la disponibilidad de compuestos capaces de inhibir Syk cinasa.

El documento WO 01/60816 describe inhibidores de cinasa, que son derivados de 2, 4-pirimidindiamina.

1. SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un aspecto, la presente invención proporciona nuevos compuestos de 2, 4-pirimidindiamina de fórmula (I) : Un compuesto que es de fórmula I o es una sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo:

en la que cada R2 y R4 es independientemente un fenilo sustituido con uno o más grupos R8 o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en

en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y al menos uno de R2 y R4 es el heteroarilo;

R5 se selecciona del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos grupos R8 o diferentes, -ORd, -SRd, fluoro, haloalcoxi (C1-C3) , perhaloalcoxi (C1-C3) , -NRcRc, haloalquilo (C1-C3) , -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, -N3, -S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 2ORd, -S (O) NRcRc; -S (O) 2NRcRc, -OS (O) Rd, -OS (O) 2Rd, -OS (O) 2ORd, -OS (O) NRcRc, -OS (O) 2NRcRc, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -C (O) NRcRc, -C (NH) NRcRc, -OC (O) Rd, -SC (O) Rd -OC (O) ORd, -SC (O) ORd, -OC (O) NRcRc; -SC (O) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -SC (NH) NRcRc, -[NHC (O) ]nRd, [NHC (O) ]nORd, -[NHC (O) ]nNRcRc, -[NHC (NH) ]nNRcRc, arilo (C5-C10) opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos grupos R8 o diferentes, arilalquilo (C6-C16) , opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos grupos R8 o diferentes, heteroarilo de 5-10 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos grupos R8 o diferentes, y heteroarilalquilo de 6-16 miembros opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos grupos R8 o diferentes;

R35 es hidrógeno o R8;

R8 es Re, Rb, Re sustituido con uno o más del mismo o diferente Ra o Rb, -ORa sustituido con uno o más del mismo o Ra o Rb, -B (ORa) 2, -B (NRcRc) 2, - (CH2) m-Rb, - (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-Rb, -O-CHRaRb, -O-CRa (Rb) 2, -O (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m-CH[ (CH2) mRb]Rb, -S- (CHRa) m-Rb, -C (O) NH- (CH2) m-Rb, -C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -O- (CH2) m C (O) NH- (CH2) m-Rb, -S- (CH2) m-C (O) NH- (CH2) m-Rb, -O- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m-Rb, -S- (CHRa) m-C (O) NH- (CHRa) m -Rb, -NH- (CH2) m-Rb, -NH- (CHRa) m-Rb, -NH[ (CHR2) mRb], -N[ (CH2) mRb]2, -NH-C (O) -NH- (CH2) m-Rb, -NH-C (O) - (CH2) m

CHRbRb y -NH- (CH2) m-C (O) -NH- (CH2) m-Rb;

cada Ra se selecciona independientemente del grupo que consiste en hidrógeno, alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquilalquilo (C4-C11) , arilo (C5-C10) , arilalquilo (C6-C16) , heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;

cada Rb es un grupo adecuado seleccionado independientemente del grupo que consiste en =O, -ORd, haloalquiloxi (C1-C3) , -OCF3, =S, -SRd, =NRd, =NORd, -NRcRc, halógeno, -CF3, -CN, -NC, -OCN, -SCN, -NO, -NO2, =N2, -N3, S (O) Rd, -S (O) 2Rd, -S (O) 2ORd, -OS (O) Rd, -OS (O) 2Rd, -OS (O) 2ORd, -OS (O) 2NRcRc, -C (O) Rd, -C (O) ORd, -C (O) NRcRc, C (NH) NRcRc, -C (NRa) NRcRc, -C (NOH) Ra, -C (NOH) NRcRc, -OC (O) Rd, -OC (O) ORd, -OC (O) NRcRc, -OC (NH) NRcRc, -OC (NRa) NRcRc, -[NHC (O) ]nRd, -[NRaC (O) ]nRd, -[NHC (O) ]nORd, -[NRaC (O) ]nORd, -[NHC (O) nNRcRc, [NRaC (O) ]nNRcRc, -[NHC (NH) ]nNRcRc y -[NRaC (NRa) ]nNRcRc;

cada Rc es independientemente Ra, o, como alternativa, dos Rc se toman junto con el átomo de nitrógeno al que están enlazados para formar un cicloheteroalquilo o heteroarilo de 5 a 8 miembros que puede incluir opcionalmente uno o más de los mismos o diferentes heteroátomos adicionales, y que puede estar opcionalmente sustituido con uno o más de los mismos o diferentes Ra o grupos Rb adecuados;

cada Rd es independientemente Ra;

cada Re se selecciona independientemente del grupo que consiste en alquilo (C1-C6) , cicloalquilo (C3-C8) , cicloalquilalquilo (C4-C11) , arilo (C5-C10) , arilalquilo (C6-C16) , heteroalquilo de 2 a 6 miembros, cicloheteroalquilo de 3 a 8 miembros, cicloheteroalquilalquilo de 4 a 11 miembros, heteroarilo de 5 a 10 miembros y heteroarilalquilo de 6 a 16 miembros;

cada Y se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S y NH; cada Y1 se selecciona independientemente del grupo que consiste en O, S, SO, SO2 SONR36, NH y NR37;

cada Y2 se selecciona independientemente del grupo que consiste en CH, CH2, S, N, NH y NR37;

R36 es hidrógeno o alquilo;

R37 se selecciona del grupo que consiste en hidrógeno y un progrupo seleccionado del grupo que consiste en arilo, arilalquilo, heteroarilo, Ra, Rb-CRaRb-O-C (O) R8, -CRaRb-O-PO (OR8) 2, -CH2-O-PO (OR8) 2, -CH2-PO (OR8) 2, -C (O) -CRaRb-N (CH3) 2, -CRaRb-O-C (O) -CRaRb-N (CH3) 2, -C (O) R8, -C (O) CF3 y -C (O) -NR8-C (O) R8;

cada m es independientemente un número entero de 1 a 3; y

cada n es independientemente un número entero de 0 a 3.

También se describen profármacos de los compuestos de 2, 4-pirimidindiamina. Tales profármacos pueden ser activos en su forma de profármaco, o pueden ser inactivos hasta que se convierten en condiciones fisiológicas u otras condiciones de uso en una forma de fármaco activo. En los profármacos descritos aquí, uno o más grupos funcionales de los compuestos de 2, 4-pirimidindiamina están incluidos en prorrestos que se escinden de la molécula en las condiciones de uso, típicamente mediante hidrólisis, escisión enzimática o algún otro mecanismo de escisión, para producir los grupos funcionales. Por ejemplo, se pueden incluir grupos amino primario o secundario en un prorresto de amida que se escinde en condiciones de uso para generar el grupo amino primario o secundario. De este modo, los profármacos descritos aquí incluyen tipos especiales de grupos protectores, denominados “progrupos”, que enmascaran uno o más grupos funcionales de los compuestos de 2, 4-pirimidindiamina que se escinden en las condiciones de uso para dar un compuesto farmacéutico de 2, 4-pirimidindiamina activo. Los grupos funcionales en los compuestos de 2, 4-pirimidindiamina que se pueden enmascarar con progrupos para la inclusión en un prorresto incluyen, pero no se limitan a, aminas (primarias... [Seguir leyendo]

Reivindicaciones:

1. Un compuesto que es de fórmula I o es una sal, hidrato, solvato o N-óxido del mismo:

en la que cada R2 y R4 es independientemente un fenilo sustituido con uno o más grupos R8 o un heteroarilo seleccionado del grupo que consiste en en el que el heteroarilo está opcionalmente sustituido con uno o más grupos R8, y al menos uno de R2 y R4 es el heteroarilo;

R35 es hidrógeno o R8;

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