Composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas de Activina-Actrlla y uso de las mismas en la prevención o el tratamiento de mieloma múltiple.

Una composición farmacéutica que comprende una proteína de fusión ActRIIa-Fc expresada por célulasCHO,

en la cual la proteína de fusión ActRIIa-Fc es un dímero formado por dos polipéptidos que tienen cada unouna secuencia de aminoácidos que es al menos 90% o 95% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO:7 unidos por enlaces disulfuro, y en la cual el dímero tiene entre 3 y 5 restos de ácido siálico.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/US2008/001354.

Solicitante: ACCELERON PHARMA, INC.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: 128 SIDNEY STREET CAMBRIDGE, MA 02139 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: KNOPF,JOHN, SEEHRA,JASBIR, KUMAR,RAVINDRA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K38/18 NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L; composiciones a base de jabón C11D). › A61K 38/00 Preparaciones medicinales que contienen péptidos (péptidos que contienen ciclos beta-lactama A61K 31/00; dipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina 2,5-dionas, A61K 31/00; péptidos basados en la ergolina A61K 31/48; que contienen compuestos macromoleculares que tienen unidades aminoácido repartidas estadísticamente A61K 31/74; preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos A61K 39/00; preparaciones medicinales caracterizadas por los ingredientes no activos, p. ej. péptidos como soportes de fármacos, A61K 47/00). › Factores de crecimiento; Reguladores de crecimiento.
  • A61P35/00 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.Agentes antineoplásicos.

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Composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas de Activina-Actrlla y uso de las mismas en la prevención o el tratamiento de mieloma múltiple.

Fragmento de la descripción:

Composiciones farmacéuticas que comprenden antagonistas de Activina-ActRIIa y uso de las mismas en la prevención o el tratamiento del mieloma múltiple ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Trastornos de los huesos, que comprenden desde osteoporosis a fracturas, representan una serie de estados patológicos para los cuales existen pocos agentes farmacéuticos eficaces. En lugar de ello, el tratamiento está enfocado a intervenciones físicas y conductuales, que incluyen inmovilización, ejercicio y cambios de dieta. Sería beneficioso contar con agentes terapéuticos que promuevan el crecimiento de los huesos y el aumento de la densidad ósea para el propósito de tratar una diversidad de trastornos óseos.

El crecimiento y la mineralización de los huesos dependen de las actividades de dos tipos de células, osteoclastos y osteoblastos, aunque los condrocitos y las células de la vasculatura participan también en aspectos críticos de estos procesos. A lo largo del desarrollo, la formación de hueso ocurre por dos mecanismos, osificación endocondral y la osificación intramembranosa, siendo responsable la primera de la formación longitudinal de hueso y responsable la última de la formación de huesos topológicamente planos, tales como los huesos del cráneo. La osificación endocondral requiere la formación y degradación secuenciales de estructuras cartilaginosas en las placas de crecimiento que sirven como moldes para la formación de osteoblastos, osteoblastos, la vasculatura y la mineralización subsiguiente. Durante la osificación intramembranosa, el hueso se forma directamente en los tejidos conectivos. Ambos procesos requieren la infiltración de osteoblastos y la deposición subsiguiente en la matriz.

Las fracturas y otras disrupciones estructurales de hueso se curan por un proceso que, al menos superficialmente, se asemeja a la secuencia de sucesos de osteogénesis durante el desarrollo, que incluye la formación de tejido cartilaginoso y mineralización subsiguiente. El proceso de curación de las fracturas puede ocurrir de dos maneras. La curación directa o primaria del hueso ocurre sin formación de callo. La curación indirecta o secundaria del hueso ocurre con una etapa precursora de callo. La curación primaria de las fracturas implica la reformación de la continuidad mecánica por una disrupción estrechamente unida. En condiciones adecuadas, las células de reabsorción ósea que rodean la disrupción exhiben una respuesta de reabsorción con efecto túnel y establecen caminos para la penetración de vasos sanguíneos y curación subsiguiente. La curación secundaria de los huesos sigue un proceso de inflamación, formación de callo blando, mineralización del callo y remodelación del callo. En la etapa de inflamación, se producen hematoma y hemorragia como consecuencia de la disrupción de vasos sanguíneos periósticos y endosteales en el sitio de la lesión. Las células inflamatorias invaden el área. En la etapa de formación de callo blando, las células producen nuevos vasos, fibroblastos, material intracelular y células de soporte, formando tejido de granulación en el espacio comprendido entre los fragmentos de la fractura. La unión clínica a través de la disrupción es establecida por tejido fibroso o cartilaginoso (callo blando) . Se forman osteoblastos y median la mineralización del callo blando, que es reemplazado después por hueso laminar y sometido a los procesos normales de remodelación.

Además de las fracturas y otras disrupciones físicas de la estructura ósea, la pérdida de contenido mineral y masa ósea puede estar causada por una gran diversidad de condiciones y puede dar como resultado problemas médicos importantes. Los cambios de la masa ósea ocurren de una manera relativamente predecible a lo largo de la vida de un individuo. Hasta una edad aproximada de 30 años, los huesos tanto de los hombres como de las mujeres crecen hasta su masa máxima por crecimiento lineal de las placas de crecimiento endocondral y crecimiento radial. Después de aproximadamente los 30 años (para hueso trabecular, v.g. huesos planos tales como las vértebras y la pelvis) y la edad de 40 (para hueso cortical, v.g. los huesos largos encontrados en las extremidades) , ocurre pérdida lenta de hueso tanto en los hombres como en las mujeres. En las mujeres, se produce además una fase final de pérdida sustancial de hueso, debido probablemente a deficiencias de estrógenos post-menopáusicas. Durante esta fase, las mujeres pueden perder un 10% adicional de masa ósea del hueso cortical y 25% del compartimiento trabecular. Si la pérdida progresiva de hueso da como resultado una condición patológica tal como la osteoporosis, ello depende en gran parte de la masa ósea inicial del individuo y de si existen condiciones exacerbantes.

La pérdida de hueso se caracteriza a veces como un desequilibrio en el proceso de remodelación normal del hueso. El hueso sano está sujeto constantemente a remodelación. La remodelación comienza con la reabsorción de hueso por los osteoblastos. El hueso reabsorbido es reemplazado luego por nuevo tejido óseo, que se caracteriza por formación de colágeno por los osteoblastos, y calcificación subsiguiente. En los individuos sanos, las tasas de reabsorción y formación están equilibradas. La osteoporosis es una condición progresiva crónica, marcada por un desplazamiento hacia la reabsorción, que da como resultado una disminución global de masa ósea y mineralización del hueso. La osteoporosis en los humanos va precedida por osteopenia clínica (densidad mineral ósea que es mayor que una desviación estándar pero menor que 2, 5 desviaciones estándar por debajo del valor medio para el hueso de un adulto joven) . En todo el mundo, aproximadamente 75 millones de personas están en riesgo de sufrir osteoporosis.

Así pues, el control del equilibrio entre la actividad de los osteoblastos y los osteoclastos, puede ser útil para promover la curación de las fracturas y otras lesiones del hueso así como el tratamiento de trastornos, tales como osteoporosis, asociados con pérdida de masa ósea y mineralización del hueso.

Con respecto a la osteoporosis, estrógenos, calcitonina, osteocalcina con vitamina K, o dosis elevadas de calcio dietético se utilizan todos ellos como intervenciones terapéuticas. Otros enfoques terapéuticos para la osteoporosis incluyen bisfosfonatos, hormona paratiroidea, calcimiméticos, estatinas, esteroides anabólicos, sales de lantano y estroncio, y fluoruro de sodio. Sin embargo, tales agentes terapéuticos están asociados a menudo con efectos secundarios indeseables.

Así pues, es un objeto de la presente descripción proporcionar composiciones para la prevención y el tratamiento del mieloma múltiple como se indica en las reivindicaciones 1-12.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN

En un primer aspecto, la presente invención proporciona una proposición farmacéutica que comprende una proteína de fusión ActRIIa-Fc expresada por las células CHO, en la cual la proteína de fusión ActRIIa-Fc es un dímero formado por dos polipéptidos que tienen cada uno una secuencia de aminoácidos que es idéntica al menos en un 90% o 95% a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7, unidos por enlace disulfuro, y en la cual el dímero tiene entre 3 y 5 restos de ácido siálico.

La proteína de fusión ActRIIa-Fc puede ser un dímero formado por dos polipéptidos de SEQ ID NO: 7, y uno o ambos polipéptidos pueden tener opcionalmente un aminoácido menos en los términos amino o carboxi que se muestran en SEQ ID NO: 7. La proteína de fusión ActRIIa-Fc puede expresarse recombinantemente en células CHO utilizando la secuencia conductora TPA de SEQ ID NO: 9. El dímero puede tener 4 restos de ácido siálico.

En algunas realizaciones, la proteína de fusión ActRIIa-Fc tiene una semivida en suero de 25 a 32 días como promedio en humanos sanos normales y biodisponibilidad equivalente cuando se administra por vía intravenosa o subcutánea. La composición farmacéutica del primer aspecto puede ser adecuada para administración subcutánea. Preferiblemente, la proteína de fusión ActRIIa-Fc tiene una pureza de al menos 90% con respecto a otros componentes proteínicos. La proteína de fusión ActRIIa-Fc puede incluir uno o más residuos de aminoácidos modificados seleccionados de: un aminoácido glicosilado, un aminoácido PEGilado, un aminoácido farnesilado, un aminoácido acetilado, un aminoácido biotinilado, un aminoácido conjugado a un resto lipídico, y un aminoácido conjugado a un agente de derivatización orgánico. La composición farmacéutica del primer aspecto puede comprender adicionalmente un agente bisfosfonato, que puede seleccionarse de alendronato, ibandronato, y risedronato.

En un segundo aspecto, la presente... [Seguir leyendo]

 


Reivindicaciones:

1. Una composición farmacéutica que comprende una proteína de fusión ActRIIa-Fc expresada por células CHO, en la cual la proteína de fusión ActRIIa-Fc es un dímero formado por dos polipéptidos que tienen cada uno una secuencia de aminoácidos que es al menos 90% o 95% idéntica a la secuencia de aminoácidos de SEQ ID NO: 7 unidos por enlaces disulfuro, y en la cual el dímero tiene entre 3 y 5 restos de ácido siálico.

2. La composición farmacéutica de la reivindicación 1, en la cual la proteína de fusión ActRIIa-Fc es un dímero formado por dos polipéptidos de SEQ ID NO: 7, y en la cual uno o ambos polipéptidos tienen opcionalmente un aminoácido menos en los términos amino o carboxi que se muestran en SEQ ID NO: 7.

3. La composición farmacéutica de la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en la cual la proteína de fusión ActRIIa-Fc se expresa recombinantemente en células CHO utilizando la secuencia conductora TPA de SEQ ID NO:

9.

4. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual el dímero tiene 4 restos de ácido siálico.

5. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la proteína de fusión ActRIIa-Fc tiene una semivida en suero de 25 a 32 días por término medio en humanos sanos normales y biodisponibilidad equivalente cuando se administra por vía intravenosa o subcutánea.

6. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la composición farmacéutica es adecuada para administración subcutánea.

7. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual la proteína de fusión ActRIIa-Fc tiene una pureza de al menos 90% con respecto a otros componentes proteínicos.

8. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, en la cual dicha proteína de fusión ActRIIa-Fc incluye uno o más residuos de aminoácido modificados seleccionados de: un aminoácido glicosilado, un aminoácido PEGilado, un aminoácido farnesilado, un aminoácido acetilado, un aminoácido biotinilado, un aminoácido conjugado con un resto lipídico, y un aminoácido conjugado con un agente de derivatización orgánico.

9. La composición farmacéutica de cualquiera de las reivindicaciones anteriores, que comprende adicionalmente un agente bisfosfonato.

10. La composición farmacéutica de la reivindicación 9, en la cual el agente bisfosfonato se selecciona de alendronato, ibandronato y risedronato.

11. Una composición farmacéutica que comprende una proteína de fusión ActRIIa-Fc para uso en el tratamiento o la prevención del mieloma múltiple en un paciente humano, en la cual la composición farmacéutica es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

12. Uso de una proteína de fusión ActRIIa-Fc para la fabricación de un medicamento para tratamiento o prevención del mieloma múltiple en un paciente humano, en el cual la proteína de fusión ActRIIa-Fc es como se define en una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 10.

Figura 1

FALSO

Figura 9

Figura 13

Figura 14

Tiempo (días)

Figura 28


 

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