Una solución acuosa de metronidazol con una concentración superior al 0,

75%, comprendiendo metronidazol, betaciclodextrina (BCD), y niacina o niacinamida, solución que es físicamente estable durante por lo menos una semana a 5ºC

La invención pertenece al campo de las medicaciones aplicadas tópicamente para el tratamiento de trastornos de la piel y de las mucosas. En particular, la invención pertenece a las composiciones acuosas que contienen metronidazol como ingrediente activo. 5

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN

Metronidazol, 1-(2-hidroxietil)-2-metil-5-nitroimidazol, es conocido desde hace tiempo como un fármaco efectivo en el tratamiento de diversos trastornos, y está especialmente acreditado en el tratamiento de varias enfermedades protozoarias. Como terapia tópica, metronidazol ha demostrado también ser útil en el tratamiento de varios trastornos de la piel, incluyendo el acné rosácea, las úlceras bacterianas y la dermatitis perioral. Ver Borgman, Patente EE.UU Nº 10 4.837.378. Metronidazol ha demostrado tener actividad antiinflamatoria cuando se usa tópicamente en el tratamiento de trastornos dermatológicos. Ver Czernielewski, et al., Patente EE.UU Nº 5.849.776. Metronidazol puede usarse también como agente terapéutico intravaginal para el tratamiento de la vaginosis bacteriana. Ver Borgman, Patente EE.UU Nº 5.536.743.

Las composiciones conteniendo metronidazol para el tratamiento de trastornos dermatológicos están disponibles en 15 forma de crema, loción y gel. Un producto en forma de crema de metronidazol, disponible en el comercio, NORITATE™ (Dermik Laboratories, Inc., Collegeville, PA 19426 EE.UU) contiene un 1% de metronidazol y el fármaco insoluble está en suspensión en la crema opaca. Un producto en forma de gel de metronidazol, disponible en el comercio, METROGEL® (Galderma Laboratories, Inc. Fort Worth, Texas, 76133 EE.UU), contiene un 0,75% de metronidazol solubilizado para formar un gel transparente. 20

Con frecuencia, en el tratamiento de muchos trastornos dermatológicos y de las mucosas, es preferible aplicar una formulación con base de agua, como es un gel, en lugar de una crema, loción o ungüento. Las cremas, lociones (típicamente emulsiones de aceite en agua) y ungüentos (típicamente composiciones basadas en vaselina) son frecuentemente comedogénicas, acnegénicas o no resultan cosméticamente atractivas para los pacientes. En general, los productos tópicos solubilizados son más biodisponibles que aquellos en los que el ingrediente activo es insoluble. 25

Las formulaciones de metronidazol en crema y ungüento con base de aceite presentan una ventaja respecto a las formulaciones basadas en gel, ya que las formulaciones con base de aceite pueden contener una concentración de metronidazol del 1%. Las composiciones de gel con base acuosa están limitadas a una concentración de metronidazol del 0,75%, debido a la escasa solubilidad del metronidazol en agua.

Las ciclodextrinas han demostrado aumentar la solubilidad de varios fármacos en soluciones acuosas. Un fármaco 30 anfifílico o lipofílico, como metronidazol, queda parcial o completamente encerrado en esta estructura de jaula, aumentando así la solubilidad del fármaco en medios acuosos. Pero las ciclodextrinas tienen ciertos inconvenientes, entre otros su coste, limitaciones de solubilidad de las ciclodextrinas, incompatibilidad con determinados vehículos y un potencial de toxicidad local y sistémica.

Varios autores han descrito el uso de beta-ciclodextrina (BCD) en combinación con metronidazol. Kata y Antal, Acta 35 Pharmaceutica Hungarica, 54:116-122 (1984), informan de un marcado incremento en la velocidad de disolución de metronidazol, al disolverlo en una solución conteniendo BCD a 37ºC. No se considera la estabilidad de las soluciones BCD/metronidazol. Problemas importantes que plantea el uso de BCD para solubilizar fármacos tales como metronidazol son que BCD tiene una hidrosolubilidad relativamente baja, y es un solubilizador relativamente ineficiente, en especial para fármacos lipofílicos o anfifílicos, como metronidazol. Además, las ciclodextrinas, como BCD y sus 40 derivados, son caras, y las formulaciones de fármacos conteniendo BCD como agente solubilizador resultan también caras. Es preciso encontrar una forma de aumentar la solubilidad de fármacos que requiera una concentración reducida de BCD.

Se han descrito agentes potenciadores de la solubilidad distintos a las ciclodextrinas. Yie W. Chien, Journal of Parenteral Science and Technology, 38(1):32-36 (Ene. 1984), informa de que la niacinamida es un agente potenciador 45 de la solubilidad que puede aumentar la solubilidad en agua de MTZ. Chien demuestra además que las vitaminas hidrosolubles ácido ascórbico y piridoxina son agentes potenciadores de la solubilidad en soluciones acuosas. Chien demuestra que la solubilidad de metronidazol en agua aumenta linealmente en relación con la concentración de esas vitaminas hidrosolubles en la solución. El artículo anterior no aborda la combinación de ciclodextrinas, tales como BCD, con otros agentes potenciadores de la solubilidad, como niacinamida u otras vitaminas hidrosolubles. 50

RESUMEN DE LA INVENCIÓN

Se ha descubierto con sorpresa que la combinación de una ciclodextrina y un segundo agente potenciador de la solubilidad, como niacinamida o niacina, tiene un efecto sinérgico sobre la solubilidad acuosa de compuestos químicos anfifílicos o lipofílicos, como metronidazol. El segundo agente potenciador de la solubilidad puede ser distinto de niacinamida o niacina. El efecto sinérgico producido por la combinación de ciclodextrina y el segundo agente 55 potenciador de la solubilidad permite el empleo de concentraciones menores de ciclodextrinas de las que serían necesarias para alcanzar el nivel deseado de solubilidad del compuesto químico, en ausencia del segundo agente potenciador de la solubilidad. Como las ciclodextrinas son caras, tienen una limitada solubilidad acuosa y no están totalmente exentas de toxicidad, la invención proporciona una forma importante de reducir en gran manera los costes en la formulación y producción de preparaciones farmacéuticas, así como para aumentar la capacidad solubilizadora de ciclodextrinas tales como BCD, y obtener las concentraciones deseadas de compuestos farmacológicos minimizando al propio tiempo la cantidad de ciclodextrinas utilizada. 5

Tal como se aplica aquí, el término “agente potenciador de la solubilidad” o “potenciador de solubilidad” significa un compuesto químico que cuando está presente en solución en un solvente, aumenta la solubilidad en el solvente de un segundo compuesto químico, como puede ser un ingrediente activo, pero cuyo compuesto químico no es en sí mismo un solvente para el segundo compuesto químico.

Todas las concentraciones referidas en esta especificación son % p/p a menos que se indique lo contrario. 10

La invención se describe a continuación con referencia a una ciclodextrina concreta, la BCD, y un compuesto químico específico, metronidazol. Pero se concibe que la invención es aplicable a otras ciclodextrinas, tanto cristalinas como no cristalinas, incluyendo alfa y gamma ciclodextrinas, y derivados cristalinos y no cristalinos de ellas, y otros compuestos químicos anfifílicos y lipofílicos aparte del metronidazol.

Se pueden obtener soluciones acuosas físicamente estables de más del 0,75% de metronidazol (MTZ) combinando en 15 la solución un primer agente potenciador de la solubilidad que es una ciclodextrina, como la beta-ciclodextrina (BCD), y un segundo agente potenciador de la solubilidad, como la niacinamida o la niacina. La combinación de la ciclodextrina y del segundo agente potenciador de la solubilidad produce un efecto sinérgico incrementando la solubilidad del MTZ en el agua. Estos descubrimientos permiten la producción de soluciones acuosas de MTZ, incluyendo soluciones que son geles, a niveles de un 1% de MTZ o superiores. A tales niveles, MTZ puede ser usado efectivamente como 20 medicamento tópico.

En una realización, la invención es una solución acuosa con una concentración de MTZ superior al 0,75% p/p, de preferencia en torno al 1% o más. La solución acuosa contiene una ciclodextrina, como la BCD, como primer agente potenciador de la solubilidad, y un segundo agente potenciador de la solubilidad, como la niacina o la niacinamida. De preferencia, el nivel de la ciclodextrina y del segundo agente potenciador de la solubilidad es inferior al que, en ausencia 25 del otro agente potenciador de la solubilidad, proporcionaría una concentración disuelta de MTZ al nivel de la que se halla presente en la solución acuosa. Pero, si se desea, la solución puede contener un exceso del segundo agente potenciador de la solubilidad....

1. Una solución acuosa de metronidazol con una concentración superior al 0,75%, comprendiendo metronidazol, beta-ciclodextrina (BCD), y niacina o niacinamida, solución que es físicamente estable durante por lo menos una semana a 5ºC. 5

2. La solución acuosa de la reivindicación 1, en la que la concentración de metronidazol es del 1,0% o superior.

3. La solución acuosa de la reivindicación 1 o 2, en la que BCD es BCD cristalina.

4. La solución acuosa de cualquier reivindicación precedente que comprenda niacinamida y carezca sustancialmente de niacina.

5. La solución acuosa de la reivindicación 4, en la que la solución comprende niacinamida y la concentración de BCD en 10 la solución es del 1,0% o inferior, y la concentración de niacinamida es del 1,0% o superior.

6. La solución acuosa de cualquiera de las reivindaciones 1 a 3 que comprenda niacina y carezca sustancialmente de niacinamida.

7. La solución acuosa de la reivindicación 6, en la que la solución comprende niacina y la concentración de BCD en la solución es del 1,0% o inferior, y la concentración de niacina es del 0,5% o superior. 15

8. La solución acuosa de cualquier reivindicación precedente que sea un gel.

9. Un método para preparar una solución acuosa según cualquier reivindicación precedente, comprendiendo la combinación de metronidazol, beta-diclodextrina (BCD) y niacina o niacinamida en una solución acuosa.

10. Un método para aumentar la solubilidad de metronidazol en líquido acuoso, a una concentración superior al 0,75% p/p, comprendiendo la combinación de metronidazol, beta-diclodextrina y niacinamida o niacina en un líquido acuoso. 20

11. Un método para incrementar el efecto potenciador de la beta-ciclodextrina sobre la solubilidad de metronidazol a una concentración superior al 0,75% p/p en líquido acuoso, comprendiendo la combinación de niacina o niacinamida con la beta-ciclodextrina en el líquido acuoso.

12. El método de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11, en el que se añade metronidazol al agua después de que la BCD y la niacina o la niacinamida se disuelvan en el agua. 25

13. El método de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 que comprende además, tras la combinación de metronidazol, BCD y la niacina o la niacinamida, la adición de un agente gelificante.

14. El método de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 en donde se combina niacinamida pero no niacina.

15. El método de cualquiera de las reivindicaciones 9 a 11 en donde se combina niacina pero no niacinamida.

16. El método de cualquiera de las reivindicaciones 10 a 11 en donde la concentración de metronidazol es del 1,0% o 30 superior.

17. Una solución según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8 para usar en un método para el tratamiento de un trastorno dermatológico o de las mucosas, que comprende la aplicación tópica de una cantidad efectiva de dicha solución sobre la zona del trastorno, y permitiendo al metronidazol tratar el trastorno.

18. El método de la reivindicación 17, en donde la aplicación es una vez al día. 35

19. La solución de la reivindicación 17, en donde el trastorno es la rosácea.

20. Un kit para el tratamiento tópico de trastornos dermatológicos o de la mucosa, comprendiendo un recipiente y una solución acuosa, según cualquiera de las reivindicaciones 1 a 8.