AGENTE PARA LA PREVENCIÓN Y EL TRATAMIENTO DE LAS ENFERMEDADES HEPÁTICAS QUE CONTIENE UN DIRIVADO PIRAZOLOPIRIMIDINA.

Un derivado de pirazolopirimidinona para su utilización en la inhibición de la fibrosis hepática,

en el que un derivado de pirazolopirimidinona posee la siguiente estructura química I. Estructura química 1 **Fórmula**

Agente para la prevención y el tratamiento de las enfermedades hepáticas que contiene un derivado pirazolopirimidina Írea técnica La presente invención está relacionada con una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de una enfermedad hepática, que contiene un derivado de pirazolopirimidinona como ingrediente activo, de forma más precisa, una composición farmacéutica para la prevención y tratamiento de la fibrosis hepática, la cirrosis hepática causada por la fibrosis hepática, la hipertensión portal y varias complicaciones derivadas de la hipertensión portal, que contiene un derivado de pirazolopirimidinona como ingrediente activo.

Antecedentes de la materia El hígado posee más funciones bioquímicas que cualquier otro órgano. Es un órgano esencial a través del cual se hacen pasar los alimentos absorbidos, los fármacos y otros materiales foráneos, y el hígado tiene la función de eliminar los materiales tóxicos adquiridos o innatos tras la transformación de esos materiales tóxicos en una forma soluble en agua. Y además, en general está involucrado en las funciones metabólicas de varios órganos. Los tejidos del hígado sintetizan y suministran proteínas esenciales para el cuerpo humano como la albúmina, y al mismo tiempo, generan y secretan materiales activos in vivo. Como se ha explicado anteriormente, el hígado es un órgano crucial que controla las funciones metabólicas humanas, en las que tienen lugar numerosos procesos químicos. Se han confirmado hasta el momento que ocurren en el hígado aproximadamente 500 procesos químicos en un corto periodo de tiempo. Los hepatocitos son las principales células funcionales del hígado, y cada hepatocito individual mide 15-30 micras de diámetro. El hígado humano contiene aproximadamente 250 billones de hepatocitos.

El daño en los hepatocitos resulta en una necrosis de las células. Tras la necrosis, sin embargo, los hepatocitos se regeneran debido a su excelente capacidad de regeneración innata. A pesar de ello, una repetición del ciclo de necrosis y regeneración genera una fibrosis hepática, y como resultado, aparecen la cirrosis hepática, hipertensión portal y complicaciones de las mismas.

Tras la fibrosis hepática se desarrollan toda una serie de enfermedades relacionadas. La fibrosis hepática está causada por la acumulación de colágeno, una sustancia fibrogénica, en el hígado. Las diferentes células del hígado son los hepatocitos, las células endoteliales sinusoidales (SEC) , las células de Kupper y las células estrelladas hepáticas (HSC) , y de entre estos 4 tipos de células, las células estrelladas hepáticas son las que tienen un papel más importante en la fibrosis hepática (American Journal of Physiology. Gastrointestinal & Liver Physiology, 279 (1) , G7, 2000) . Las células estrelladas hepáticas comprenden un 15% del total de células del hígado y normalmente tienen la función de almacenar retinoide, que es un precursor de la vitamina A. Sin embargo, una vez que los hepatocitos están dañados, las células de Kupper empiezan a consumir los hepatocitos dañados y secretan citoquinas (TGF-beta, PDGF, FGF, HGF, PAF y ET-1) que hacen que las células estrelladas hepáticas proliferen. Las células estrelladas hepáticas se diferencian en miofibroblastos. Los miofibroblastos sintetizan colágeno, que se acumula en la matriz extracelular y conduce a la fibrosis hepática. Esto significa que la activación de las células estrelladas hepáticas tiene un papel esencial en el desarrollo de la fibrosis hepática.

Más concretamente, la activación de las células estrelladas hepáticas se consigue en las tres etapas siguientes: etapa pre-inflamatoria, etapa inflamatoria y etapa post-inflamatoria.

En la etapa pre-inflamatoria, el daño a los hepatocitos induce la secreción de la hormona de las heridas, un estimulante de la proliferación de las células estrelladas hepáticas, o directamente la proliferación de células estrelladas hepáticas al reducir la arginasa, un inhibidor de la proliferación celular. En la mayoría de casos, el alcohol causa la generación de acetaldehído o peróxidos de lípidos, lo que resulta en la promoción de la expresión de genes de la matriz.

En la fase inflamatoria, las células estrelladas hepáticas proliferan a causa de las citoquinas (TGF-beta, PDGF, FGF, HGF, PAF y ET-1) secretadas por las células de Kupper y las plaquetas activadas, que a continuación se diferencian a miofibroblastos capaces de generar fibrocitos (Seminars in Hepatic Disease, 16 (4) , 357, 1996; Journal of Hepatology, 26 (6) , 1220, 1997) .

En la fase post-inflamatoria, las citoquinas y los factores de crecimiento son secretados por los miofibroblastos completamente diferenciados para activar las células estrelladas hepáticas no diferenciadas y para secretar matriz extracelular. Los miofibroblastos activados y diferenciados a partir de las células estrelladas hepáticas sintetizan colágeno, que entonces se acumula en la matriz extracelular. El monómero de colágeno es muy inestable, se descompone fácilmente a la temperatura corporal, y los monómeros descompuestos polimerizan induciendo la fibrosis hepática (American Journal of Physiology, 264 (4 Pt 1) , G589, 1993) .

La cirrosis hepática se atribuye a la fibrosis hepática, que se desarrolla por la polimerización del colágeno acumulado de forma contigua, transformando el colágeno acumulado en una fibra insoluble. La cirrosis hepática también puede inducirse por una inflamación continua del hígado que va acompañada de destrucción de hepatocitos, regeneración y cicatrización, y es causada por un abuso del alcohol durante un largo periodo de tiempo, hepatitis, exposición a sustancias tóxicas, etc. Como resultado, el tamaño del hígado se reduce y la superficie del mismo se vuelve abultada. La cirrosis hepática grave es una enfermedad seria que causa complicaciones letales como la hipertensión portal, hemorragias (especialmente en el esófago y estómago) , hepatoma, intoxicación por acumulación de residuos, coma, etc (N. Engl. J. Med. 350:1646-1654) .

La hipertensión portal está relacionada muy de cerca con la activación de las células estrelladas hepáticas, la fibrosis hepática y la cirrosis hepática. Los miofibroblastos diferenciados por la activación de las células estrelladas hepáticas reducen la elasticidad de los hepatocitos, y de ese modo aumenta la resistencia intrahepática y se desarrolla hipertensión portal (Semin Liver Dis 2001; 21:337-349) .

A diferencia de otros órganos, y de forma característica, los tejidos del hígado poseen una doble vía de flujo sanguíneo, que consta de la sangre arterial con la que una gran cantidad de oxígeno fluye hacia los tejidos del hígado a través de la arteria hepática, y la sangre venosa que contiene nutrientes absorbidos en el estómago o los intestinos y que fluye hacia el interior a través de la vena portal hepática. La cantidad de sangre que fluye hacia el interior del hígado a través de la arteria hepática es de alrededor de 400 ml por minuto, y cantidad de sangre que fluye hacia el hígado a través de la vena portal hepática es de alrededor de 1300 ml por minuto, lo que significa que 1/4 del total de sangre que fluye hacia el hígado toma la vía de la arteria hepática, mientras los 3/4 restantes toman la vía de la vena portal hepática.

La presión sanguínea portal, similar a otras presiones venosas, es sólo alrededor de 1/10 de la presión arterial, y esto puede conducir fácilmente a trastornos de la circulación sanguínea. El daño repetido y la regeneración de hepatocitos causados por una continua inflamación resultan en la acumulación de materiales fibrosos y el desarrollo de nódulos de regeneración. Los nódulos de regeneración añaden presión en el camino de la sangre a través de los tejidos del hígado o constriñe el vaso sanguíneo en sí mismo, causando una alteración de la circulación de la sangre. Mientras el flujo sanguíneo a través de la vena portal no se ve alterado, se disminuye el flujo sanguíneo a través de los tejidos del hígado a causa de la alteración de la circulación sanguínea. Como resultado, la presión sanguínea portal aumenta, causando hipertensión portal. La vena portal es un tipo de vena sin válvula antireflujo, de forma que puede ocurrir un reflujo sanguíneo en el momento en el la presión sanguínea portal aumenta a causa de una alteración de la circulación, y entonces la sangre busca un desvío en su circulación. Como resultado, se desarrollan los vasos secundarios del tracto digestivo (en particular del esófago y del estómago) , causando... [Seguir leyendo]

1. Un derivado de pirazolopirimidinona para su utilización en la inhibición de la fibrosis hepática, en el que un derivado de pirazolopirimidinona posee la siguiente estructura química I.

Estructura química 1

2. La utilización de un derivado de pirazolopirimidinona para la elaboración de un fármaco para la inhibición de la fibrosis hepática, en el que un derivado de pirazolopirimidinona posee la siguiente estructura química I.

Estructura química 1

3. Un derivado de pirazolopirimidinona para su utilización en la prevención o tratamiento de la cirrosis hepática, en el que el derivado de pirazolopirimidinona posee la siguiente estructura química I.

Estructura química 1

4. La utilización de un derivado de pirazolopirimidinona para la elaboración de un fármaco para la prevención y

tratamiento de la cirrosis hepática, en el que el derivado de pirazolopirimidinona posee la siguiente estructura química I.

Estructura química 1

5. Un derivado de pirazolopirimidinona para su utilización en la inhibición de la hipertensión portal, en el que el derivado de pirazolopirimidinona posee la siguiente estructura química I.

Estructura química 1

6. La utilización de un derivado de pirazolopirimidinona para la elaboración de un fármaco para la inhibición de la hipertensión portal, en el que el derivado de pirazolopirimidinona posee la siguiente estructura química I.

Estructura química 1

7. Un derivado de pirazolopirimidinona para la prevención o tratamiento de las complicaciones causadas por la hipertensión portal, en el que el derivado de pirazolopirimidinona posee la siguiente estructura química I y en el que la complicación se selecciona de entre el grupo que consiste en varices esofágicas, agrandamiento esplénico,

hiperesplenismo, ascites, peritonitis bacteriana espontánea, síndrome hepatorenal, síndrome hepatopulmonar y encefalopatía hepática.

Estructura química 1

8. La utilización de un derivado de pirazolopirimidinona en la elaboración de un fármaco para la prevención o tratamiento de complicaciones causadas por la hipertensión portal, en el que el derivado de pirazolopirimidinona posee la siguiente estructura química I y en el que la complicación se selecciona de entre el grupo que consiste en varices esofágicas, agrandamiento esplénico, hiperesplenismo, ascites, peritonitis bacteriana espontánea, síndrome hepatorenal, síndrome hepatopulmonar y encefalopatía hepática.

Estructura química 1

Figura 1

Figura 2 Figura 3

Figura 4