2-METILENO-18,19-DINOR-1ALFA-HIDROXI-HOMOPREGNACALCIFEROL Y SUS USOS.

Un compuesto que tiene la fórmula: en donde X1 y X2, que pueden ser los mismos o diferentes,

cada uno se selecciona de hidrógeno o un grupo hidroxi- protector. caracterizado porque X2 es hidrógeno. caracterizado porque X1 es hidrógeno

ANTECEDENTES DE LA INVENCION

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Esta invención describe compuestos de vitamina D, y más particularmente a 2-metileno-18,19-dinor-1-hidroxi-homopregnacalciferol y sus usos farmacéuticos.

La hormona natural, 1,25-dihidroxivitamina D3 y su análogo en la serie ergosterol, es decir 1,25-dihidroxivitamina D2 son conocidos por ser 10 reguladores altamente potentes de homeostasis de calcio en animales y humanos, y su actividad en diferenciación celular se ha establecido, Ostrem et al., Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 84, 2610 (1987). Muchos análogos estructurales de estos metabolitos se han preparado y analizado, incluyendo 1-hidroxivitamina D3, 1-dihidroxivitamina D2, varias vitaminas homólogas de cadena lateral y análogos fluorados. Algunos de estos 15 compuestos exhiben una separación interesante de actividades en diferenciación celular y regulación de calcio. Esta diferencia en actividad puede ser útil en el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como osteodistrofia renal, raquitismo resistente a vitamina D, osteoporosis, psoriasis, y ciertas malignidades.

Otra clase de análogos de vitamina D, es decir, los llamados 20 compuestos 19-nor-vitamina D, se caracteriza por el reemplazo del grupo metileno exocíclico de anillo A (carbono 19), usual del sistema de vitamina D, por dos átomos de hidrógeno. Análisis biológico de dichos 19-nor-análogos (por ejemplo, 1,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3) revelan un perfil de actividad selectiva con alta potencia en introducir diferenciación celular, y actividad de movilización de calcio muy baja. De esta 25 manera, estos compuestos son potencialmente útiles como agente terapéuticos para el tratamiento de malignidades, o el tratamiento de varios trastornos de la piel. Dos diferentes métodos de síntesis de dichos análogos 19-nor-vitamina D se han descrito (Perlman et al., Tetrahedron Lett, 31, 1823 (1990); Perlman et al., Tetrahedron Lett. 32, 7663 (1991), y DeLuca et al., Patente de E.U.A No. 5,086,191). 30

En la Patente de E.U.A. No. 4,666,634, análogos 2-hidroxi y alcoxi (por ejemplo, ED-71) de 1,25-dihidroxivitamina D3 se ha descrito y examinado por grupo Chugai como fármacos potenciales para osteoporosis y unos agentes antitumorales. Véase también Okano et al., Biochem. Biophys. Res. Común 163, 1444 (1989). Otros análogos del anillo A 2-sustituidos (con hidroxialquilo, por ejemplo, ED-35

120, y grupos fluoroalquilo) de 1,25-dihidroxivitamina D3 se han preparado y analizado (Miyamoto et al., Chem. Pharm. Bull. 41, 1111 (1993); Nishii et al., Osteoporosis Int. Suppl. 1, 190 (1993); Posner et al., J. Org. Chem. 59, 7855 (1994), y J. Org. Chem. 60, 4617 (1995)).

Análogos 2-sustituidos de 1,25-dihidroxi-19-nor-vitamina D3 5 también han sido sintetizados, es decir, compuestos sustituidos en la posición 2 con grupos hidroxi o alcoxi (DeLuca et al., Patente de E.U.A. No. 5,536,713), con grupos 2-alquilo (DeLuca et al Patente de E.U.A. No. 5,945,410), y con grupos 2-alquilideno (DeLuca et al Patente de E.U.A. No. 5,843,928), que exhibe perfiles de actividad selectiva e interesante. Todos estos estudios indican que sitios de unión en receptores 10 de vitamina D pueden acomodar diferentes sustituyentes en C-2 en los análogos de vitamina D sintetizados.

En un esfuerzo continuo para explorar la clase 19-nor de compuestos de vitamina D importantes farmacológicamente, análogos que se caracterizan por la presencia de un sustituyente de metileno en carbono 2 (C-2), un 15 grupo hidroxi en el carbono 1 (C-1), y una cadena lateral acortada unida al carbono 20 (C-20) se han sintetizado y analizado. 1-hidroxi-2-metileno-19-nor-pregnacalciferol se describe en Patente de E.U.A. 6,566,352 mientras 1-hidroxi-2-metileno-19-nor-homopregnacalciferol se describe en Patente de E.U.A. 6,579,861 y 1-hidroxi-2-metileno-19-nor-bishomopregnacalciferol se describe en la patente de E.U.A. 6,627,622. 20 Todos los tres de estos compuestos tienen actividad de unión relativamente alta al receptor de vitamina D y actividad de diferenciación celular relativamente alta, pero pequeña si cualquier actividad calcémica como la comparada con 1,25-dihidroxivitamina D3. Sus actividades biológicas hacen estos compuestos excelentes candidatos para una variedad de usos farmacéuticos, como se expone en las patentes 25 „352, „861 y „622.

BREVE DESCRIPCION DE LA INVENCION

La presente invención está dirigida hacia análogos de 2-metileno-30 18,19-dinor-vitamina D, y más específicamente hacia 2-metileno-18,19-dinor-1-hidroxi-homopregnacalciferol, su actividad biológica, y varios usos farmacéuticos para estos compuestos.

Estructuralmente estos análogos de 2-metileno-18,19-dinor-vitamina D se caracterizan por la fórmula general I mostrada posteriormente: 35

**(Ver fórmula)**

5

en donde X1 y X2, que pueden ser lo mismo o diferente, cada uno se selecciona de hidrógeno o un grupo protector hidroxi. El análogo preferido es 2-metileno-18,19-10 dinor-1-hidroxi-homopregnacalciferol que tiene la siguiente fórmula Ia:

**(Ver fórmula)**

15

Los compuestos I anteriores, y particularmente Ia, exhiben un patrón deseado, y altamente ventajoso de actividad biológica. Estos compuestos se 20 caracterizan por unión relativamente alta a receptores de vitamina D, pero actividad de transporte de calcio intestinal muy baja, como la comparada con la 1,25-dihidroxivitamina D3, y tienen capacidad muy baja para movilizar calcio de huesos, como la comparada con 1,25-dihidroxivitamina D3. Por lo tanto, estos compuestos se pueden caracterizar como que tienen poca, si existe, actividad calcémica. Es 25 indeseable elevar el calcio de suero a niveles suprafisiológicos cuando suprimen el gen hormonal preproparatiroide (Darwish & DeLuca Arch, Biochem, Biophys, 365, 123-130, 1999) y proliferación de la glándula paratiroide. Estos análogos que tienen poca o nada de actividad calcémica mientras es muy activa en la diferenciación se espera que sean útiles como una terapia para supresión de hiperparatiroidismo secundario de 30 osteodistrofia renal.

Los compuestos I, y particularmente Ia, de la invención también se ha descubierto que son específicamente adecuados para el tratamiento y profilaxis de trastornos humanos que se caracterizan por un desequilibrio en el sistema inmune, por ejemplo, en enfermedades auto-inmunes, que incluyen esclerosis múltiple, lupus, 35 diabetes mellitus, huésped contra rechazo de injerto, y rechazo de transplantes de

órgano, y adicionalmente para el tratamiento de enfermedades inflamatorias, tales como artritis reumatoide, asma, y enfermedades inflamatorias de intestino tales como enfermedad celiaca, colitis ulcerativa y enfermedad de Crohn. Acné, alopecia e hipertensión son otras condiciones que se pueden tratar con compuestos de la invención. 5

Los compuestos I anteriores, y particularmente Ia, también se caracterizan por actividad de diferenciación celular relativamente alta. De esta manera, estos compuestos también proveen agentes terapéuticos para el tratamiento de soriasis, o como un agente anti-cancerígeno, especialmente contra leucemia, cáncer de colon, cáncer de mama, cáncer de la piel y cáncer de próstata. Además, debido a su 10 actividad de diferenciación celular relativamente alta, estos compuestos proveen un agente terapéutico para el tratamiento de varias condiciones de la piel que incluyen arrugas, falta de hidratación dérmica adecuada, es decir, piel seca, falta de firmeza de la piel adecuada, es decir, piel flácida, y secreción de sebo insuficiente. Uso de estos compuestos de esta manera no solamente resulta en humectación de la piel sino 15 también mejora la función barrera de la piel.

Los compuestos de la invención de fórmula I, y particularmente fórmula Ia, también son útiles en prevenir o tratar obesidad, inhibir diferenciación de adiposito, inhibir la transcripción genética SCD-1, y/o reducir la grasa corporal en sujetos animales. Por lo tanto, en algunas modalidades, un método para prevenir o 20 tratar obesidad, inhibir...

Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones:

5

1. Un compuesto que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

10

15

en donde X1 y X2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de hidrógeno o un grupo hidroxi- protector.

2. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X2 es hidrógeno.

3. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 20 caracterizado porque X1 es hidrógeno.

4. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X1 y X2 son ambos t-butildimetilsililo.

5. 2-metileno-18,19-dinor-1-hidroxi-homopregnacalciferol de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula: 25

**(Ver fórmula)**

30

6. Una composición farmacéutica que contiene una cantidad efectiva de al menos un compuesto de conformidad con la reivindicación 1 o 35 reivindicación 5 junto con un excipiente aceptable farmacéuticamente.

7. La composición farmacéutica de conformidad con la reivindicación 6, caracterizada porque dicha cantidad efectiva comprende de 0.01 g a 1000 g por gramo de composición, preferiblemente de 0.1 g a 500 g por gramo de composición.

8. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, 5 caracterizado porque tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

10

en donde X1 y X2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se 15 selecciona de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector para usarse en el tratamiento de psoriasis.

9. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

20

25

en donde X1 y X2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de hidrógeno o grupo hidroxi-protector para usarse en el tratamiento de una enfermedad seleccionada del grupo que consta de leucemia, cáncer de colon, cáncer 30 de mama, cáncer de piel o cáncer de próstata.

10. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:

35

**(Ver fórmula)**

5

en donde X1 y X2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de hidrógeno o grupo hidroxi-protector para usarse en el tratamiento de una enfermedad autoinmune seleccionada del grupo que consta de esclerosis múltiple, lupus, diabetes mellitus, rechazo de huésped frente a injerto, y rechazo de trasplantes 10 de órganos.

11. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

15

20

en donde X1 y X2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector para usarse en el tratamiento de una enfermedad inflamatoria seleccionada del grupo que consta de artritis reumatoide, 25 asma y enfermedades inflamatorias intestinales.

12. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

30

35

en donde X1 y X2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector para usarse en el tratamiento de una condición de la piel seleccionada del grupo que consta de arrugas, falta de firmeza de la piel adecuada, falta de hidratación dérmica adecuada e insuficiente secreción de 5 sebo.

13. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

10

15

en donde X1 y X2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector para usarse en el tratamiento de osteodistrofia renal.

20

14. El compuesto de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

25

30

en donde X1 y X2, que pueden ser los mismos o diferentes, cada uno se selecciona de hidrógeno o un grupo hidroxi-protector para usarse en el tratamiento, o prevención de obesidad de una animal, inhibición de diferenciación de adipocitos, inhibición de transcripción de genes SCD-1, y/o reducción de grasa corporal en un animal. 35

15. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, caracterizado porque el compuesto se debe administrar por vía oral, parenteral, transdérmica, rectal, nasal, o sublingual.

16. El compuesto de conformidad con la reivindicación 8 o 12, caracterizado porque el compuesto se debe administrar por vía tópica. 5

17. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, caracterizado porque el compuesto se debe administrar en una dosificación de 0.01 g/día a 1000 g/día.

18. El compuesto de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 8 a 14, caracterizado porque el compuesto es 2-metileno-18,19-dinor-10 1-hidroxi-homopregnacalciferol que tiene la fórmula:

**(Ver fórmula)**

15

20

19. El compuesto de conformidad con la reivindicación 14, caracterizado porque el animal es un humano, un animal doméstica o un animal agrícola.