Moléculas de unión a antígeno activadoras de linfocitos T biespecíficas.

Una molécula de unión a antígeno biespecífica activadora de linfocitos T que comprende

a) una primera molécula Fab que se une específicamente a un primer antígeno;



b) una segunda molécula Fab que se une específicamente a un segundo antígeno, y en la que los dominios variables VL y VH de la cadena ligera de Fab y la cadena pesada de Fab se reemplazan entre sí;

c) una tercera molécula Fab que se une específicamente al primer antígeno; y

d) un dominio Fc compuesto de una primera y una segunda subunidad que puede tener asociación estable;

en la que el primer antígeno es un antígeno de célula diana y el segundo antígeno es un antígeno activador de linfocitos T, en particular CD3, más en particular CD3 épsilon;

en la que la tercera molécula Fab en c) es idéntica a la primera molécula Fab en a);

en la que en el dominio constante CL de la primera molécula Fab en a) y la tercera molécula Fab en c) el aminoácido en la posición 124 se sustituye por lisina (K) (numeración de acuerdo con Kabat) y el aminoácido en la posición 123 se sustituye por arginina (R) o lisina (K) (numeración de acuerdo con Kabat), y en la que en el dominio constante CH1 de la primera molécula Fab en a) y la tercera molécula Fab en c) el aminoácido en la posición 147 se sustituye por ácido glutámico (E) (numeración de acuerdo con el índice EU de Kabat) y el aminoácido en la posición 213 se sustituye por ácido glutámico (E) (numeración de acuerdo con el índice EU de Kabat); y en la que el dominio Fc es un dominio Fc de IgG, y en la que

en el dominio CH3 de la primera subunidad del dominio Fc un residuo aminoacídico se reemplaza con un residuo aminoacídico que tiene un volumen de cadena lateral más grande, generando de este modo una protuberancia dentro del dominio CH3 de la primera subunidad que es posicionable en una cavidad dentro del dominio CH3 de la segunda subunidad, y en el dominio CH3 de la segunda subunidad del dominio Fc un residuo aminoacídico se reemplaza con un residuo aminoacídico que tiene un volumen de cadena lateral más pequeño, generando de este modo una cavidad dentro del dominio CH3 de la segunda subunidad dentro del que la protuberancia dentro del dominio CH3 de la primera subunidad es posicionable; y

en la que

(i) la primera molécula Fab en a) se fusiona en el extremo C de la cadena pesada de Fab al extremo N de la cadena pesada de Fab de la segunda molécula Fab en b), y la segunda molécula Fab en b) y la tercera molécula Fab en c) se fusionan cada una en el extremo C de la cadena pesada de Fab al extremo N de una de las subunidades del dominio Fc en d), o

(ii) la segunda molécula Fab en b) se fusiona en el extremo C de la cadena pesada de Fab al extremo N de la cadena pesada de Fab de la primera molécula Fab en a), y la primera molécula Fab en a) y la tercera molécula Fab en c) se fusionan cada una en el extremo C de la cadena pesada de Fab al extremo N de una de las subunidades del dominio Fc en d).

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/EP2015/067776.

Solicitante: F. HOFFMANN-LA ROCHE AG.

Inventor/es: AST, OLIVER, DR., KLEIN, CHRISTIAN, DR., SCHAEFER, WOLFGANG, UMANA,PABLO, REGULA,Joerg Thomas, IMHOF-JUNG,SABINE, JAEGER,CHRISTIANE, KLOSTERMANN,STEFAN, BACAC,MARINA, MOLHOJ,MICHAEL.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • C07K16/28 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra receptores, antígenos celulares de superficie o determinantes celulares de superficie.

PDF original: ES-2734178_T3.pdf

 

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