Compuestos de tetrahidroisoquinolina sustituidos como inhibidores del factor XIa.

Un compuesto según la Fórmula (IX):**Fórmula**

o un estereoisómero,

un tautómero, una sal o un solvato farmacéuticamente aceptables del mismo, en la que: el anillo A es carbociclo C3-10;

L se selecciona entre el grupo que consiste en: un enlace, -CHR10CHR10-, - CR10=CR10- y -C≡C-; R1, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-2, -O(alquilo C1-4), CN, -CH2NH2 y -C(=NH)NH2;

R2 se selecciona independientemente entre el grupo que consiste en: H, halo, CN, OH, alquilo C1-6, alcoxi C1-4, haloalquilo C1-6, haloalcoxi C1-6, CO(alquilo C1-4), CONH2, CO2H y un heterociclo de 5 a 7 miembros que comprende átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p, en donde dicho heterociclo está sustituido con 1-2 R2a;

R2a, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CH2OH, -CH2O alquilo C1-4 y -CH2NH2;

R3 se selecciona entre el grupo que consiste en: carbociclo C3-10 sustituido con 1-3 R3a y heterociclo de 5-10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en N, NR7, O y S(O)p; en donde dicho heterociclo está sustituido con 1-3 R3a;

R3a, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4, -OH, alcoxi C1-4, -CN, -NH2, -NH(alquilo C1-4), -N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CH2CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CO2-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CO2- alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2-alquilen C1-4-O-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2-alquilen C1-4-O-alquilen C1-4- O(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH(alquilo C1-6), -CON(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), - CONHCO2alquilo C1-4, -CONH-alquilen C1-4-NHCO(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-CONH2, -NHCO alquilo C1- 4, -NHCO2(alquilo C1-4), Rc, -CONHRc y -CO2Rc;

R4, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo y alquilo C1-4;

R5 se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, alquilo C1-4 sustituido con 0-2 Rb, alquenilo C2-4 sustituido con 0-2 Rb, -OH, -CN, -NH2, -N(alquilo C1-4)2, -OCO(alquilo C1-4), -O-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -Oalquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CO2H, -CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -(CH2)2CONH2, -CONR9(alquilo C1-4), - CON(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONR9-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONR9-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), -NR9COalquilo C1-4, -NR9CO2alquilo C1-4, -NR9CONH(alquilo C1-4), -NR9CONR9-alquilen C1-4-CO2alquilo C1-4, -NR9-alquilen C1-4 -N(alquilo C1-4)2, -NR9SO2(alquilo C1-4), -S(alquilo C1-4), -SO2(alquilo C1-4), -SO2NH2, R8, alquenilen C2-4-R8, -OR8, -COR8, alquenilen C2-4-COR8, -CONR9R8, -NR9COR8, -NR9CO2R8 35 y - NR9CONR9R8;

R7, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, COalquilo C1-4, CO2(alquilo C1-4), CO2Bn, -CONH-alquilen C1-4-CO2alquilo C1-4, fenilo, bencilo y -CO2-alquilen C1-4-arilo;

R8, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en:

-(CH2)n-carbociclo C3-10 y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 10 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NRa, O y S(O)p; en donde dichos carbociclo o heterociclo están sustituidos con 0-3 Rb;

R9, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H y alquilo C1-4;

R10, en cada caso, se selecciona entre el grupo que consiste en: H, halo, OH y alquilo C1-4;

Ra se selecciona entre el grupo que consiste en: H, alquilo C1-4, -(CH2)nOH, CO(alquilo C1-4), COCF3, CO2(alquilo C1-4), -CONH2, -CONH-alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), alquilen C1-4-CO2(alquilo C1-4), Rc, CO2Rc y CONHRc; Rb se selecciona entre el grupo que consiste en: =O, halo, alquilo C1-4, alcoxi C1-4, OCF3, NH2, NO2, N(alquilo C1- 4)2, CO(alquilo C1-4), CO(haloalquilo C1-4), CO2(alquilo C1-4), CONH2, -CONH(alquilo C1-4), -CON(alquilo C1-4)2, - CONH-alquilen C1-4-O(alquilo C1-4), -CONH-alquilen C1-4-N(alquilo C1-4)2, -CONH-alquilen C1-4-N+(alquil C1-4)2- alquilen C1-4-O-P(O)(OH)2, -NHCO2(alquilo C1-4), -Rc, CORc, CO2Rc y CONHRc;

Rc se selecciona, independientemente en cada caso, entre el grupo que consiste en: -(CH2)n-cicloalquilo C3-6, - (CH2)n-fenilo y -(CH2)n-heterociclo de 5 a 6 miembros que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p; en donde cada resto de anillo está sustituido con 0-2 Rd;

Rd se selecciona entre el grupo que consiste en: =O, halo, -OH, alquilo C1-4, NH2, NH(alquilo C1-4) , N(alquilo C1- 4)2, alcoxi C1-4 y -NHCO(alquilo C1-4) y heterociclo que contiene átomos de carbono y 1-4 heteroátomos seleccionados entre el grupo que consiste en: N, NH, N(alquilo C1-4), O y S(O)p;

n, en cada caso, se selecciona entre 0, 1, 2, 3 y 4; y

p, en cada caso, se selecciona entre 0, 1 y 2;

con la condición de que el compuesto no sea

Tipo: Patente Europea. Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: E14195397.

Solicitante: BRISTOL-MYERS SQUIBB COMPANY.

Nacionalidad solicitante: Estados Unidos de América.

Dirección: Route 206 and Province Line Road Princeton, NJ 08543 ESTADOS UNIDOS DE AMERICA.

Inventor/es: PINTO, DONALD, J., P., SMITH II,Leon,M, ORWAT,MICHAEL J.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K31/437 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 31/00 Preparaciones medicinales que contienen ingredientes orgánicos activos. › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de cinco eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. indolicina, beta-carbolina.
  • A61K31/4375 A61K 31/00 […] › conteniendo el sistema heterocíclico un ciclo de seis eslabones teniendo el nitrógeno como heteroátomo del ciclo, p. ej. quinolicinas, naftiridinas, berberina, vincamina.
  • A61K31/4725 A61K 31/00 […] › conteniendo otros heterociclos.
  • A61P7/02 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Agentes antitrombóticos; Anticoagulantes; Inhibidores de la agregación plaquetaria.
  • C07D217/26 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07D COMPUESTOS HETEROCICLICOS (Compuestos macromoleculares C08). › C07D 217/00 Compuestos heterocíclicos que contienen isoquinoleína o isoquinoleína hidrogenada en el sistema cíclico. › Atomos de carbono que tienen tres enlaces a heteroátomos con a lo más un enlace a halógeno.
  • C07D401/10 C07D […] › C07D 401/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, que tienen átomos de nitrógeno como únicos heteroátomos del ciclo, siendo al menos un ciclo de seis miembros con solamente un átomo de nitrógeno. › unidos por una cadena de carbono que contiene ciclos aromáticos.
  • C07D401/14 C07D 401/00 […] › que contienen tres o más heterociclos.
  • C07D413/14 C07D […] › C07D 413/00 Compuestos heterocíclicos que contienen dos o más heterociclos, teniendo al menos un ciclo átomos de nitrógeno y oxígeno como únicos heteroátomos del ciclo. › que contienen tres o más heterociclos.

PDF original: ES-2699226_T3.pdf

 

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