Molécula de unión a antígeno multiespecífica que tiene función alternativa a la función del factor VIII de coagulación sanguínea.

Un anticuerpo multiespecífico que sustituye de manera funcional al factor VIII de coagulación sanguínea,

que comprende un primer polipéptido que comprende un primer sitio de unión a antígeno que reconoce el factor IX de coagulación sanguínea y/o el factor IX activado de coagulación sanguínea y un tercer polipéptido que comprende un tercer sitio de unión a antígeno que reconoce el factor IX de coagulación sanguínea y/o el factor IX activado de coagulación sanguínea, así como un segundo polipéptido que comprende un segundo sitio de unión a antígeno que reconoce al factor X de coagulación sanguínea y un cuarto polipéptido que comprende un cuarto sitio de unión a antígeno que reconoce al factor X de coagulación sanguínea, en el que el primer polipéptido y el tercer polipéptido comprenden cada uno un sitio de unión a antígeno de una cadena H o una cadena L de un anticuerpo frente al factor IX de coagulación sanguínea o el factor IX activado de coagulación sanguínea, respectivamente; y el segundo polipéptido y el cuarto polipéptido comprende cada uno un sitio de unión a antígeno de una cadena H o de una cadena L de un anticuerpo frente al factor X de coagulación sanguínea, respectivamente, en el que

(a) el sitio de unión a antígeno del primer polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende las CDR de cadena H que consisten en una cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de los siguientes (a1) a (a11) y el sitio de unión a antígeno del segundo polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende las CDR de la cadena H que consisten en una cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de los siguientes (b1) a (b11):

(a1) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 75, 76 y 77 (CDR de la cadena H de Q1), respectivamente;

(a2) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 78, 79 y 80 (CDR de la cadena H de Q31), respectivamente;

(a3) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 81, 82 y 83 (CDR de la cadena H de Q64), respectivamente;

(a4) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 84, 85 y 86 (CDR de la cadena H de Q85), respectivamente;

(a5) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 87, 88 y 89 (CDR de la cadena H de Q153), respectivamente;

(a6) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 90, 91 y 92 (CDR de la cadena H de Q354), respectivamente;

(a7) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 93, 94 y 95 (CDR de la cadena H de Q360), respectivamente;

(a8) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 96, 97 y 98 (CDR de la cadena H de Q405), respectivamente;

(a9) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 99, 100 y 101 (CDR de la cadena H de Q458), respectivamente;

(a10) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 102, 103 y 104 (CDR de la cadena H de Q460), respectivamente;

(a11) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 105, 106 y 107 (CDR de la cadena H de Q499), respectivamente;

(b1) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 108, 109 y 110 (CDR de la cadena H de J232), respectivamente;

(b2) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 111, 112 y 113 (CDR de la cadena H de J259), respectivamente;

(b3) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 114, 115 y 116 (CDR de la cadena H de J268), respectivamente;

(b4) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 117, 118 y 119 (CDR de la cadena H de J300), respectivamente;

(b5) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 120, 121 y 122 (CDR de la cadena H de J321), respectivamente;

(b6) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 123, 124 y 125 (CDR de la cadena H de J326), respectivamente;

(b7) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 126, 127 y 128 (CDR de la cadena H de J327), respectivamente;

(b8) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 129, 130 y 131 (CDR de la cadena H de J339), respectivamente;

(b9) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 132, 133 y 134 (CDR de la cadena H de J344), respectivamente;

(b10) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 135, 136 y 137 (CDR de la cadena H de J346), respectivamente; y

(b11) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 174, 175 y 176 (CDR de la cadena H de J142), respectivamente; o

(b) el sitio de unión a antígeno del primer polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende una

Un anticuerpo multiespecífico que sustituye de manera funcional al factor VIII de coagulación sanguínea, que comprende un primer polipéptido que comprende un primer sitio de unión a antígeno que reconoce el factor IX de coagulación sanguínea y/o el factor IX activado de coagulación sanguínea y un tercer polipéptido que comprende un tercer sitio de unión a antígeno que reconoce el factor IX de coagulación sanguínea y/o el factor IX activado de coagulación sanguínea, así como un segundo polipéptido que comprende un segundo sitio de unión a antígeno que reconoce al factor X de coagulación sanguínea y un cuarto polipéptido que comprende un cuarto sitio de unión a antígeno que reconoce al factor X de coagulación sanguínea, en el que el primer polipéptido y el tercer polipéptido comprenden cada uno un sitio de unión a antígeno de una cadena H o una cadena L de un anticuerpo frente al factor IX de coagulación sanguínea o el factor IX activado de coagulación sanguínea, respectivamente; y el segundo polipéptido y el cuarto polipéptido comprende cada uno un sitio de unión a antígeno de una cadena H o de una cadena L de un anticuerpo frente al factor X de coagulación sanguínea, respectivamente, en el que

(a) el sitio de unión a antígeno del primer polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende las CDR de cadena H que consisten en una cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de los siguientes (a1) a (a11) y el sitio de unión a antígeno del segundo polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende las CDR de la cadena H que consisten en una cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de los siguientes (b1) a (b11):

(a1) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 75, 76 y 77 (CDR de la cadena H de Q1), respectivamente;

(a2) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 78, 79 y 80 (CDR de la cadena H de Q31), respectivamente;

(a3) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 81, 82 y 83 (CDR de la cadena H de Q64), respectivamente;

(a4) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 84, 85 y 86 (CDR de la cadena H de Q85), respectivamente;

(a5) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 87, 88 y 89 (CDR de la cadena H de Q153), respectivamente;

(a6) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 90, 91 y 92 (CDR de la cadena H de Q354), respectivamente;

(a7) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 93, 94 y 95 (CDR de la cadena H de Q360), respectivamente;

(a8) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 96, 97 y 98 (CDR de la cadena H de Q405), respectivamente;

(a9) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 99, 100 y 101 (CDR de la cadena H de Q458), respectivamente;

(a10) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 102, 103 y 104 (CDR de la cadena H de Q460), respectivamente;

(a11) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 105, 106 y 107 (CDR de la cadena H de Q499), respectivamente;

(b1) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 108, 109 y 110 (CDR de la cadena H de J232), respectivamente;

(b2) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 111, 112 y 113 (CDR de la cadena H de J259), respectivamente;

(b3) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 114, 115 y 116 (CDR de la cadena H de J268), respectivamente;

(b4) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 117, 118 y 119 (CDR de la cadena H de J300), respectivamente;

(b5) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 120, 121 y 122 (CDR de la cadena H de J321), respectivamente;

(b6) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de la cadena H de las SEQ ID NO: 123, 124 y 125 (CDR de la cadena H de J326), respectivamente;

55 (b7) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 126, 127 y 128 (CDR de la cadena H de J327), respectivamente;

(b8) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 129, 130 y 131 (CDR de la cadena H de J339), respectivamente;

(b9) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 132, 133 y 134 (CDR de la cadena H de J344), respectivamente;

(b10) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 135, 136 y 137 (CDR de la cadena H de J346), respectivamente; y

(b11) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR 1, 2 y 3 de una cadena H de las SEQ ID NO: 174, 175 y 176 (CDR de la cadena H de J142), respectivamente; o

(b) el sitio de unión a antígeno del primer polipéptido comprende un sitio de unión a antígeno que comprende una (c7) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR1, 2 y 3 de una cadena L de las SEQ ID NO: 156, 157 y 158 (CDR de la cadena L de L404), respectivamente;

(c8) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR1, 2 y 3 de una cadena L de las SEQ ID NO: 159, 160 y 161 (CDR de la cadena L de L406), respectivamente;

(c9) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR1, 2 y 3 de una cadena L de las SEQ ID NO: 137, 138 y 139 (CDR de la cadena L de L408), respectivamente;

y

(c10) un sitio de unión a antígeno que comprende las secuencias de aminoácidos de las CDR1, 2 y 3 de una cadena L de las SEQ ID NO: 177, 178 y 179 (CDR de la cadena L de L180), respectivamente;

o

(b) los sitios de unión a antígeno incluidos en el tercer polipéptido y en el cuarto polipéptido comprenden un sitio de unión a antígeno que comprende una región variable de la cadena L que consiste en una cualquiera de las secuencias de aminoácidos seleccionadas de los siguientes (c1) a (c 10):

(c1) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 56 (región variable de cadena L de L2);

(c2) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 57 (región variable de cadena L de L45);

(c3) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 58 (región variable de cadena L de L248);

(c4) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 59 (región variable de cadena L de L324);

(c5) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 60 (región variable de cadena L de L334);

(c6) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 61 (región variable de cadena L de L377);

(c7) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 62 (región variable de cadena L de L404);

(c8) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 63 (región variable de cadena L de L406);

(c9) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 64 (región variable de cadena L de L408); y

(c10) un sitio de unión a antígeno que comprende una secuencia de aminoácidos de la región variable de la cadena L de SEQ ID NO: 173 (región variable de cadena L de L180),

en el que la sustitución de manera funcional del factor VIII de coagulación sanguínea es resultado de una actividad que promueve la generación del factor X activado de coagulación sanguínea (F.Xa) mayor que la actividad de un anticuerpo biespecífico hA69-KQ/hB26-PF/hAL-AQ que comprende una cadena H que comprende las SEQ ID NO: 165 y 166 y una cadena L comúnmente compartida que comprende la SEQ ID NO: 167.

Tipo: Patente Internacional (Tratado de Cooperación de Patentes). Resumen de patente/invención. Número de Solicitud: PCT/JP2011/076486.

Solicitante: CHUGAI SEIYAKU KABUSHIKI KAISHA.

Nacionalidad solicitante: Japón.

Dirección: 5-1, Ukima 5-chome Kita-ku, Tokyo 115-8543 JAPON.

Inventor/es: IGAWA,Tomoyuki , KOJIMA,Tetsuo, SOEDA,Tetsuhiro, SAMPEI,ZENJIRO, MUTO,ATSUSHI, KITAZAWA,TAKEHISA, NISHIDA,YUKIKO, IMAI,CHIFUMI, SUZUKI,TSUKASA, YOSHIHASHI,KAZUTAKA.

Fecha de Publicación: .

Clasificación Internacional de Patentes:

  • A61K39/395 SECCION A — NECESIDADES CORRIENTES DE LA VIDA.A61 CIENCIAS MEDICAS O VETERINARIAS; HIGIENE.A61K PREPARACIONES DE USO MEDICO, DENTAL O PARA EL ASEO (dispositivos o métodos especialmente concebidos para conferir a los productos farmacéuticos una forma física o de administración particular A61J 3/00; aspectos químicos o utilización de substancias químicas para, la desodorización del aire, la desinfección o la esterilización, vendas, apósitos, almohadillas absorbentes o de los artículos para su realización A61L;   composiciones a base de jabón C11D). › A61K 39/00 Preparaciones medicinales que contienen antígenos o anticuerpos (materiales para ensayos inmunológicos G01N 33/53). › Anticuerpos (aglutininas A61K 38/36 ); Inmunoglobulinas; Inmunosuero, p. ej. suero antilinfocitario.
  • A61P7/04 A61 […] › A61P ACTIVIDAD TERAPEUTICA ESPECIFICA DE COMPUESTOS QUIMICOS O DE PREPARACIONES MEDICINALES.A61P 7/00 Medicamentos para el tratamiento de trastornos de la sangre o del fluido extracelular. › Antihemorrágicos; Procoagulantes; Hemostáticos; Antifibrinolíticos.
  • C07K16/36 SECCION C — QUIMICA; METALURGIA.C07 QUIMICA ORGANICA.C07K PEPTIDOS (péptidos que contienen β -anillos lactamas C07D; ipéptidos cíclicos que no tienen en su molécula ningún otro enlace peptídico más que los que forman su ciclo, p. ej. piperazina diones-2,5, C07D; alcaloides del cornezuelo del centeno de tipo péptido cíclico C07D 519/02;   proteínas monocelulares, enzimas C12N; procedimientos de obtención de péptidos por ingeniería genética C12N 15/00). › C07K 16/00 Inmunoglobulinas, p. ej. anticuerpos mono o policlonales. › contra factores de coagulación sanguínea.
  • C12N15/09 C […] › C12 BIOQUIMICA; CERVEZA; BEBIDAS ALCOHOLICAS; VINO; VINAGRE; MICROBIOLOGIA; ENZIMOLOGIA; TECNICAS DE MUTACION O DE GENETICA.C12N MICROORGANISMOS O ENZIMAS; COMPOSICIONES QUE LOS CONTIENEN (biocidas, productos que repelen o atraen a los animales nocivos, o reguladores del crecimiento de los vegetales, que contienen microorganismos virus, hongos microscópicos, enzimas, productos de fermentación o sustancias obtenidas por o extraídas de microorganismos o sustancias animales A01N 63/00; preparaciones de uso médico A61K; fertilizantes C05F ); PROPAGACION,CULTIVO O CONSERVACION DE MICROORGANISMOS; TECNICAS DE MUTACION O DE INGENIERIA GENETICA; MEDIOS DE CULTIVO (medios para ensayos microbiológicos C12Q 1/00). › C12N 15/00 Técnicas de mutación o de ingeniería genética; ADN o ARN relacionado con la ingeniería genética, vectores, p. ej. plásmidos, o su aislamiento, su preparación o su purificación; Utilización de huéspedes para ello (mutantes o microorganismos modificados por ingeniería genética C12N 1/00, C12N 5/00, C12N 7/00; nuevas plantas en sí A01H; reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00; nuevas razas animales en sí A01K 67/00; utilización de preparaciones medicinales que contienen material genético que es introducido en células del cuerpo humano para tratar enfermedades genéticas, terapia génica A61K 48/00; péptidos en general C07K). › Tecnología del ADN recombinante.
  • C12N5/10 C12N […] › C12N 5/00 Células no diferenciadas humanas, animales o vegetales, p. ej. líneas celulares; Tejidos; Su cultivo o conservación; Medios de cultivo para este fin (reproducción de plantas por técnicas de cultivo de tejidos A01H 4/00). › Células modificadas por introducción de material genético extraño, p. ej. células transformadas por virus.
  • C12P21/02 C12 […] › C12P PROCESOS DE FERMENTACION O PROCESOS QUE UTILIZAN ENZIMAS PARA LA SINTESIS DE UN COMPUESTO QUIMICO DADO O DE UNA COMPOSICION DADA, O PARA LA SEPARACION DE ISOMEROS OPTICOS A PARTIR DE UNA MEZCLA RACEMICA.C12P 21/00 Preparación de péptidos o de proteínas (proteína monocelular C12N 1/00). › que tienen una secuencia conocida de varios aminoácidos, p. ej. glutation.

PDF original: ES-2660151_T3.pdf

 

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